Hiperprolactinemia: Revisión y aspectos relevantes

HIPERPROLACTINEMIA: Revisión y aspectos relevantes Actualizaciones disponibles en:

http://knol.google.com/k/alejandro-meloflorián/hiperprolactinemia/3sktw3ldc86j2/5. CITA: MELO-FLORIÁN, ALEJANDRO. HIPERPROLACTINEMIA:REVISIÓN Y ASPECTOS RELEVANTES [INTERNET]. VERSIÓN 101. ENDOCRINOLOGÍA Y NUTRICIÓN. 2010 ABR 17 [REVISADO EL 2011 MAR 19].

Resumen Los mamíferos se distinguen especialmente en su evolución por la presencia de pelo, modificaciones en la estructura acústica para poder escuchar mejor, y por supuesto, la alimentación por lactancia a través de glándulas mamarias, que es de donde surge el término mamíferos. Dado el rol de la prolactina como hormona estimulante para la lactancia, se comentarán aspectos relevantes sobre fisiología, patología de prolactina y el espectro diagnóstico de hiperprolactinemia teniendo en cuenta los escenarios clínicos de mayor frecuencia. Palabras clave: prolactina - hipotálamo - lactótrofos – adenomas

Introducción Es una hormona monocatenaria con peso molecular de 23.000 Dalton que tiene un papel esencial para la lactancia, actúa a través de receptores en las mamas y gónadas humanas. Es sintetizada por las llamadas células lactotropas que constituyen el 20% de las que forman la la hipófisis anterior o adenohipófisis La PRL está compuesta de 199 aminoácidos, tiene débiles homologías con la hormona de crecimiento o GH y con el lactógeno placentario humano (human placental lactogen, hPL) [Harrison -Principios de Medicina Interna]. Hay otras dos formas de prolactina: un dímero de prolactina que pesa alrededor de 45 kDa, que se conoce como la gran prolactina (big prolactin) y una molécula con peso superior a 150 kDa, que se conoce como macroprolactina (big - big prolactin) [11].

Regulación neuroendocrina de la secreción de prolactina El hipotálamo ejerce influencia inhibitoria en la secreción de prolactina (PRL) por medio de varios factores inhibidores de PRL [Prolactin Inhibiting Factor o PIF] que alcanzan la hipófisis por el sistema porta hipotálamo - hipofisiario. Se considera que la Dopamina [DA] es el principal PIF fisiológico. Hiperprolactinemia: Revisión y aspectos relevantes. Alejandro Melo-Florián MD Página 1

El bloqueo de los receptores de dopamina causa elevación de PRL. Los axones responsables de la liberación de DA en la eminencia media ( glosario: eminencia media; ver numeral 2.2 ) se originan en los núcleos arcuato y ventromedial del hipotálamo. La DA atraviesa esta vía y se liga a receptores tipo D2 en la membrana de las células lactotróficas o lactotropas (células lactotrofas o lactotróficas.) Otro PIF es un polipéptido de 56 aminoácidos que está presente en el precursor de gonadorelina [GnRH], y se conoce como péptido asociado a gonadotropinas [Gonadorhelin Associated Peptide - GAP], que inhibe la secreción de PRL a menos concentraciones que la DA -en ratas-, aunque en humanos su acción en relación a la DA no está bien definido. El neurotransmisor GABA (ácido gamma-aminobutírico glosario: GABA ) también disminuye la secreción de PRL, pero en humanos también se desconoce su papel. La TRH causa una rápida liberación de PRL. En humanos la menor dosis de TRH que libera TSH también libera PRL. Tanto la oxitocina como el VIP o Péptido Intestinal Vasoactivo tienen efectos estimulatorios selectivos para PRL, que son aditivos con los de TRH para aumentar la secreción de PRL, por la presencia de receptores específicos para oxitocina y VIP en la membrana celular de las células lactótrofas. Se considera que el VIP puede ser la molécula asociada con la liberación de prolactina durante el amamantamiento. Las concentraciones de prolactina se incrementan durante el sueño, lo cual se atribuye a estímulo de centros nerviosos superiores sobre el hipotálamo.

Efectos de los estrógenos sobre prolactina Los estrógenos aumentan la síntesis y la secreción de prolactina por la adenohipófisis ( glosario: adenohipófisis ). Por vía de unión al receptor nuclear en la célula lactótrofa, con activación de la transcripción de genes específicos, con acumulación de ARNm; igualmente los estrógenos tiene un efecto antidopaminérgico, contrarrestando la capacidad de la dopamina de inhibir la síntesis y la secreción de prolactina; y por último, los estrógenos aumentan la sensibilidad de las células lactótrofas a la acción de la TRH.

Hiperprolactinemia fisiológica La PRL es secretada episódicamente, con 13 - 14 picos al día en personas jóvenes, con intervalos entre pulsos de 93 - 95 minutos. Hay un aumento en la amplitud de los pulsos secretorios durante el sueño, después de 60 - 90 min, la secreción ocurre en fase no REM. Los niveles basales de PRL aumentan durante el transcurso del embarazo, con elevaciones hasta el décuplo para preparar la g. mamaria para la lactancia. Este efecto hormonal causa hiperplasia de los lactótrofos, y también de los adenomas.

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En las 4 - 6 semanas posparto, los niveles basales de PRL permanecen elevados, y hay picos con la lactancia, y en las siguientes 4 - 12 semanas los niveles de PRL se normalizan así como los picos de PRL con lactancia a pesar de la producción continua de leche. Si la lactancia se mantiene los niveles basales elevados de PRL se mantienen, no ocurre ovulación y persistirá la amenorrea posparto.

Conexión entre prolactina y dopamina El neurotransmisor dopamina (Dopamina) ejerce una acción directa en las células lactótrofas de la hipófisis anterior, al unirse a receptores de tipo 2 de la dopamina, llamados D2. Las neuronas dopaminérgicas del hipotálamo están retroalimentadas por los niveles de prolactina. Las medicaciones antipsicóticas que inhiben los receptores D2 de dopamina suelen causar hiperprolactinemia sostenida por su lenta disociación del receptor D2. (Referencia http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18477617 )

Hiperprolactinemia patológica inducida por medicaciones Las fenotiazinas, butirofenonas y metoclopramida son antagonistas de los receptores de dopamina [DA], por lo que pueden causar elevación de PRL entre 28 - 140 ng/ml; Con el tratamiento crónico los niveles de PRL caen un poco, pero permanecen elevados y retornan a los normal hacia 96 horas tras la suspensión. Los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la MAO causan aumento de PRL en aproximadamente 25% de los pacientes. El mecanismo por el que inducen aumento de PRL es la facilitación de vías estimulatorias. El abuso crónico de opiáceos también puede aumentar la PRL y causar disfunción menstrual, al igual que el abuso de cocaína. Dentro de los antihipertensivos, la metildopa causa hiperprolactinemia moderada, disminuyendo el nivel de DA que llega a la hipófisis, por mecanismo de inhibición de la decarboxilasa de ácidos L-aromáticos, que convierte la Ldopa en DA, y actuando como falso neurotransmisor, esto resulta en la disminución de síntesis de DA. La reserpina causa hiperprolactinemia interfiriendo con el almacenamiento de catecolaminas en los gránulos secretorios. También se han descrito casos de galactorrea por verapamilo. Los medicamentos antihipertensivos del tipo inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina -IECA como enalapril facilitan la liberación de PRL en algunos individuos, pero no llega a causar sintomatología. En una cohorte retrospectiva [15] de 4140 niños y adolescentes tratados con antipsicóticos y otros psicotrópicos (inhibidores selectivos de recaptación de serotonina-SSRI, ácido valproico-VPA) se encontró que las adolescentes expuestas a SSRI o VPA y que tenían simultáneamente obesidad, trastornos Hiperprolactinemia: Revisión y aspectos relevantes. Alejandro Melo-Florián MD Página 3

endocrinos o metabólicos, fueron las que presentaron mayor riesgo de presentar hiperprolactinemia Cifras numéricas de interés: OR con SSRI= 2.04; Intervalo de Confianza = 1.56-2.37 OR con VPA = 1.29; Intervalo de Confianza = 1.03-1.64.

Condiciones patológicas asociadas a hiperprolactinemia Enfermedad renal. El aumento de PRL ocurre en el 73 - 91 % de las mujeres y en el 25 - 57 % de los hombres con enfermedad renal en estadío terminal. Hay aumento en la producción de PRL y disminución de metabolismo renal. Aproximadamente 1/4 de los pacientes tienen PRL entre 25 - 100 ng/ml. Cuando toman bromocriptina o metildopa, los niveles de PRL pueden aumentar hasta 2.000 ng/ml. El transplante renal normaliza los niveles de PRL. El aumento de PRL contribuye al hipogonadismo de la insuficiencia renal crónica-IRC, pero no explica per se todas las anormalidades.

Cirrosis La PRL mayor en 5 - 20 % de los casos de cirrosis alcohólica y no alcohólica. Hay estudios en que hasta 50 % de casos con encefalopatía hepática tuvieron hiperprolactinemia, sugiriendo defecto de la generación de DA.

Hipotiroidismo El hipotiroidismo primario se asocia con aumento de PRL en 25 % de los pacientes, pero los niveles > a 25 ng/ml solo se ven en menos del 10 %, y la mayoría de los pacientes son mujeres. El mecanismo causal incluye producción aumentada de TRH, aumento de la sensibilidad de los lactotrófos a la TRH, y posiblemente aumento de VIP en hipófisis. En casos de larga evolución puede haber aumento de hipófisis en las imágenes diagnósticas junto con galactorrea y amenorrea que pueden confundirse con prolactinomas. El mecanismo por el cual el hipotiroidismo causa hiperprolactinemia, es porque el factor estimulador de tirotropina ejerce a su vez un efecto estimulante en la liberación de prolactina. El tratamiento con la hormona Levotiroxina normaliza los niveles de PRL y ocasionalmente puede disminuír el tamaño de la silla turca.

Insuficiencia suprarrenal La adrenalectomía causa aumento de PRL en animales, y se han reportado casos de pacientes en que se normaliza PRL tras suplencia con esteroides. Los esteroides tienen efecto supresivo en la transcripción del gene de PRL y en la liberación de PRL.

Neurogénica Hiperprolactinemia: Revisión y aspectos relevantes. Alejandro Melo-Florián MD Página 4

La estimulación mamaria por reflejo de succión puede causar liberación de PRL que se media neuralmente. Lesiones de la pared torácica y de médula espinal pueden aumentar niveles de PRL y resultar en galactorrea, por estimulación patológica de estas vías sensoriales.

Secreción ectópica de PRL Se ha reportado en carcinoma de células renales, gonadoblastomas, y en teratomas ováricos. Dada la gran frecuencia de prolactinomas, estos casos se estudian más bien como diagnóstico de exclusión.

Enfermedad hipotalámica y del tallo hipofisiario Esta puede deberse a tumores, sarcoidosis, granuloma eosinófilo [Enfermedad de células de Lanherghans] y distorsión del tallo hipofisiario o del hipotálamo en casos de hipofisitis linfocitaria o síndrome de la silla turca vacía. La silla turca vacía ocurre cuando los espacios subaracnoideos se invaginan hacia el interior de la silla turca. (glosario: silla turca vacía referencia en http://scielo.isciii.es/pdf/neuro/v20n2/6.pdf ) [9] En casos de sección completa del tallo de la hipófisis en humanos, se encuentran bajos niveles de PRL, en contraste cuando hay otras patologías como tumores hipofisiarios o craneofaringiomas, con función normal de las otras hormonas hipofisiarias. Las lesiones en hipotálamo anterior que son irritativas pueden estimular los factores liberadores de prolactina [PRF] en asocio con disminución de la transmisión de DA.

Hiperprolactinemia idiopática Se considera este diagnóstico cuando no se han encontrado causas específicas. En muchos de estos casos puede haber pequeños prolactinomas que no se han detectado por técnicas radiológicas. En otros casos se puede explicar por disfunción hipotalámica, que en el largo plazo en aproximadamente 30 % hay recuperación espontánea a lo normal, y en 17 % hay aumento en más de 50 % de valores de PRL frente a los de base, mientras que los valores permanecen estables en los demás pacientes. Durante el seguimiento entre 2 - 6 años, 22 de 140 pacientes desarrollaron microadenomas.

Prolactinomas y otros tumores secretorios de hipófisis La Hiperprolactinemia, o excesiva producción de PRL por las células lactótrofas, es el trastorno más común de la hipófisis anterior. El prolactinoma o adenoma hipofisiario secretante de PRL es el tumor hipofisiario más común. Se sabe que la mayoría de estos tumores es de crecimiento lento, en curso de años. La etiología ha contemplado varios factores: desde la administración de estrógenos VO como anticonceptivos, particularmente los de microdosis, hasta Hiperprolactinemia: Revisión y aspectos relevantes. Alejandro Melo-Florián MD Página 5

anormalidades de la regulación hipotalámica, esta última se sustenta en las respuestas anormales de PRL a estimulantes como TRH, antagonistas de DA. Los prolactinomas se diagnostican radiológicamente cuando otras causas se han excluído. Se clasifican como microadenomas cuando son < a 10 mm de diámetro, macroadenomas cuando son > a 10 mm, y como macroadenomas con extensión supraselar. Los niveles de PRL aumentan paralelamente con el tamaño del tumor. En aproximadamente 40 % de los pacientes con acromegalia y también en pacientes con enfermedad de Cushing, hay secreción de PRL por estos tumores. Los microadenomas progresan a macroadenomas en 6,9 % en un período entre 2 - 6 años. Esto quiere decir que es importante el seguimiento a los pacientes.

Características clínicas de hiperprolactinemia La presentación varía con la edad y el sexo, la duración de la hiperprolactinemia y el tamaño del tumor. En mujeres postmenopaúsicas, el cuadro es más bien neurológico, por cefalea, alteraciones visuales y ocasionalmente oftalmoplejía. En mujeres en edad reproductiva, el hipogonadismo ocasiona alteraciones de fertilidad, y de ciclos menstruales. La galactorrea se presenta en aproximadamente 30 - 80 % de estas mujeres, a menos que la amenorrea sea de larga data, lo que refleja probablemente deficiencia de estrógenos. Esto quiere decir que no siempre se encontrará galactorrea, aunque si se encuentra y no hay lactancia, su hallazgo es patognomónico. Otras características atribuíbles a la deficiencia de estrógenos es la disminución de la líbido, sequedad vaginal, dispareunia. La mayoría de las mujeres pre-menopaúsicas con hiperprolactinemia tienen un microadenoma. Si hubo detención de madurez puberal, se puede adquirir un hábito ginecoide en hombres, con testes pequeños, menores a 12 ml en volumen. También se puede encontrar tumor pituitario en forma incidental en RMN o TAC, en evaluación de cefalea. Otra forma [3] de presentación es con cambios de personalidad o demencia si el tumor se extiende hasta la región subfrontal profunda. Hay reportes, en que un macroprolactinoma hipofisiario puede cursar con demencia que reviertió con la terapia con bromocriptina. Los tumores pituitarios con extensión supraselar pueden tomar cualquier rumbo, produciendo diferentes síndromes clínicos, pero es poco frecuente que un tumor hipofisiario cause demencia.

Disfunción eréctil En los hombres, el hipogonadismo puede ser completo o parcial, produciendo disminución de la líbido, (glosario: libido) impotencia, o infertilidad. Con Hiperprolactinemia: Revisión y aspectos relevantes. Alejandro Melo-Florián MD Página 6

hipogonadismo crónico, disminuye la barba y el vello corporal. Puede haber galactorrea en 14 - 33 % de casos con hiperprolactinemia, que requiere expresión vigorosa de la glándula mamaria para evidenciar secreción. No hay ginecomastia. En los hombres los síntomas vienen dados por disminución de la líbido [83 %], obesidad [69 %], apatía [63 %], cefalea [63 %]. La disminución de la líbido y la cefalea son atribuíbles al tumor per se; pero las razones para la apatía y el apetito aumentado no son claras. Uno de los síntomas predominantes en los hombres que son hiperprolactinemia es la pérdida de la libido. Se recomienda que en los casos de disfunción sexual en hombres se realice determinación de PRL, esta causa puede explicar hasta el 8 % de impotencia. La hiperprolactinemia es una causa muy rara de impotencia en la población general de los hombres con impotencia Sin embargo, los hombres con hiperprolactinemia tienen una alta incidencia de disfunción sexual y la disfunción eréctil es más probable que se corrija en aquellos pacientes con hiperprolactinemia severa. [4]

Complicaciones En los microadenomas que son por definición tumores intraselares no hay anormalidades visuales. Se presenta cefalea en 50 %, y se asocia a alteraciones visuales cuando hay extensión más allá de los límites de la silla turca. (Ver hipervínculo en Adenomas-de-Hipofisis: Figuras 1 y 2 ) La presentación clásica es hemianopsia bitemporal por la compresión del quiasma cuando el tumor se extiende superiormente. Si el quiasma está prefijado o el tumor se extiende posteriormente habrá compresión de un solo tracto óptico, que causará hemianopsia homónima; la extensión lateral hacia el seno cavernoso puede causar compromiso de oculomotores II, IV y VI, y rama oftálmica del V par [V1, a veces V2] y ocasionalmente tumores de gran tamaño se extenderán hasta el lóbulo temporal y causarán convulsiones. Puede haber compromiso de otras funciones hipofisiarias por compromiso de tejido hipofisiario normal que producirá deficiencia de GH, ACTH, LH, FSH o TSH, en forma global o aislada. La densidad ósea disminuída se ve en hombres y mujeres con hiperprolactinemia crónica. En hombres la restauración de la función gonadal se acompaña de aumento en la densidad del radial, con pocos cambios en la densidad de las vértebras. En las mujeres la disminución es mayor, lo que sugiere que hay efecto directo de la PRL en el metabolismo óseo.

Evaluación bioquímica de hiperprolactinemia Antes de empezar estudios costosos, se debe realizar una buena historia clínica y anamnesis , preguntando por todas las medicaciones que se hayan tomado. En la evaluación se debe incluír buscar enfermedad de Cushing, acromegalia o hipertiroidismo inducido por TSH. Hiperprolactinemia: Revisión y aspectos relevantes. Alejandro Melo-Florián MD Página 7

Si estas condiciones no son evidentes, se realiza entonces tamizaje con PRL-subunidad alfa, LH, FSH, IGF-1 para excluír secreción excesiva de GH], ß-hCG para excluír embarazo, niveles de T4 y de TSH para excluír hipotiroidismo primario.

Tabla 1. Valores normales de prolactina Antes de la menopausia:

2 hasta 20

nanogramos / mL

Después de la menopausia: 0,17 hasta 19

nanogramos / mL

Durante el embarazo: puede haber aumento constante hasta 200 nanogramos / mL Durante la lactancia: los niveles en sangre se mantienen altos. Hombres: Menos de 20 nanogramos / mL Referencia: Fuente de valores de referencia para prolactina Una sola medida de PRL es suficiente para diagnóstico de prolactinoma si es > a 200 ng/mL (o 200 µg/L en unidades SI.) Las manipulaciones mamarias dan por ejemplo valores de PRL entre 20 - 60 µg/L, y esto puede ser difícil de interpretar, por lo cual se aconsejan varias medidas antes de diagnosticar hiperprolactinemia patológica. El cortisol en la mañana que se encuentre normal no necesariamente evalúa la reserva hipotalámica - hipofisiaria, y se puede necesitar alguna prueba estimulatoria como la metirapona o de hipoglicemia inducida por Insulina para determinar el buen estado del eje hipotalámico hipofisiario. La hipoglicemia ayuda a estimar la reserva de GH. Los valores elevados de PRL se deben interpretar en conjunto con hallazgos de RMN o escanografía cerebral, para evaluar si se debe a prolactinoma o si es un fenómeno secundario. La PRL > a 200 µg/ L en presencia de macroadenoma > de 10 mm sugiere un prolactinoma. Pero la PRL < a 200 µg/ L en presencia de una gran masa pituitaria indica hiperprolactinemia por efectos mecánicos de un tumor no productor de PRL, bien por compresión de tallo, o por interferencia con el transporte de DA desde el hipotálamo a hipófisis. Es importante tener esta consideración en mente, porque aunque los agonistas de DA disminuyen la PRL, no habrá disminución del tumor con la hiperprolactinemia secundaria. Tener en cuenta que otras lesiones intracraneanas como craniofaringioma, meningioma, pinealoma ectópico, tumor metastásico o tumor del III ventrículo, puede haber elevación de PRL independiente de compromiso pituitario. En el presente artículo texto completo en base de datos Med-Line, [5] Menelaos Batrinos -profesor emérito de endocrinología en la Universidad de Hiperprolactinemia: Revisión y aspectos relevantes. Alejandro Melo-Florián MD Página 8

Atenas- hace una presentación muy interesante de casuística consistente en 4199 mujeres entre 14 a 43 años quienes consultaron a la Unidad de Endocrinología en la Facultad de Medicina de Atenas durante un período de 12 años y en quienes se midió prolactina sérica. Con base en los hallazgos y el seguimiento clínico a este representativo grupo de mujeres, Batrinos concluye lo siguiente: 1. Los valores séricos de prolactina entre 1 y 20 μg / L son normales (en concordancia con los valores de tabla 1) 2. Los valores séricos de prolactina entre 20 y 30μg / L deben ser evaluados con repetición de la prueba, teniendo en mente la exclusión de macroprolactinaemia. (glosario: macroprolactinemia ) [12]. 3. Los valores séricos de prolactina superiores a 30μg / L deben considerarse en alto riesgo de un prolactinoma y se debe investigar más 4. Los niveles de prolactina persistentemente superiores a 30μg / L -si se excluye macroprolactinemia- deben ser investigados con imágenes de resonancia magnética; porque en este rango de valores los prolactinomas no son raros (30% en las mujeres normales, 41,5% en mujeres con trastornos menstruales, 37,5% en galactorrea con ciclos normales y 80% en galactorrea asociada a trastornos menstruales).

Causas de Hiperprolactinemia Dentro de las causas más comunes están: Enfermedad hipotalámica, bien sea tumoral, por metástasis, craneofaringioma, tumores de células germinales, gliomas, o enfermedad infiltrativa, como las granulomatosas, o de las células de Lanherghans, o también por pseudotumor cerebri. Enfermedad hipofisiaria: prolactinoma, acromegalia, enfermedad de Cushing, sección del tallo hipofisiario, síndrome de la silla vacía; además tumores, germinoma intraselar, entre otros. Medicaciones: con antagonistas de receptores de DA como clorpromazina, flufenazina, haloperidol, perfenazina, promazina, domperidona, metoclopramida, sulpiride; con antihipertensivos como metildopa, reserpina; además estrógenos, opiáceos, cimetidina. Hipotiroidismo primario Falla renal crónica Cirrosis Estrés Neurogénico: manipulación de glándula mamaria, lesiones de pared torácica o médula espinal. Idiopático A propósito de estrés y prolactina, hay un artículo reciente (referencia 14) que comenta que los auto-puntajes globales sobre el estado de salud (Global self health ratings) son predictores robustos de desenlaces del estado de salud, como capacidad funcional, utilización de servicios sanitarios, morbilidad y mortalidad. Lo interesante de este estudio es que la prolactina como variable endocrinológica evaluada no estuvo asociada con los autopuntajes globales Hiperprolactinemia: Revisión y aspectos relevantes. Alejandro Melo-Florián MD Página 9

sobre el estado de salud, en un grupo de 107 mujeres evaluadas durante un período de 3 años. Tabla 2. Resumen sobre causas de hiperprolactinemia

Fisiológicas

Prolactinoma

Embarazo, lactancia Stress

Micro- o macroadenoma Lesión hipotalámica

Medicamentos Fenotiazinas, otros tranquilizantes mayores Metoclopramida Opiáceos Verapamilo Metildopa Daño al tallo hipofisario Adenoma pituitario Lesiones paraselares

Craniofaringioma Otros tumores, granulomas Otras Estimulación de pared torácica (p. ej. herpes zóster) Falla renal crónica Hipotiroidismo Cirrosis hepática Macroprolactinemia

Tomado con modificaciones de referencia 10. (Causas de hiperprolactinemia: Medical Journal of Australia )

Patología El adenoma lactótrofo es el adenoma más común en especímenes quirúrgicos. Suelen ser cromófobos o ligeramente acidófilos, con un modelo histológico difuso. Algunas veces los tumores pequeños tendrán aspecto papilar. Por inmunohistoquímica se demuestra la producción de PRL en la zona de Golgi. En ocasiones se evidencian cuerpos esféricos calcificados, llamados calcosferitas, que sugieren craneofaringioma o meningioma, porque estas calcificaciones no ocurren en tumores hipofisiarios. La administración de agonistas de dopamina-DA a nivel celular causan disminución del retículo endoplásmico y del aparato de Golgi, se disminuye la inmunorreactividad detectable de la PRL. Estas células sin embargo tienen respuestas variables a los agonistas de DA: una reducción significativa de los niveles séricos de PRL y del volumen tumoral representa disminución de la la expresión de genes y en la síntesis de la hormona. La disminución en la PRL sin signos morfológicos de supresión ocurre cuando hay insensibilidad tisular a la DA. Hiperprolactinemia: Revisión y aspectos relevantes. Alejandro Melo-Florián MD Página 10

El tratamiento retardado de los prolactinomas puede conducir a calcificación, depósito de amiloide endocrino y fibrosis perivascular e intersticial. Esta fibrosis puede complicar el hallazgo de planos de clivaje para la cirugía. La hiperplasia de los lactótrofos como la única lesión demostrable responsable de hiperprolactinemia es rara en las piezas quirúrgicas, pero en ocasiones puede haber un aumento en el número de lactótrofos en pituitaria no tumoral adyacente al prolactinoma. La sobreactividad yla hiperplasia de las células de PRL se se puede ver en asociación con con hiperplasia de las células tirotróficas en forma secundaria a hipertiroidismo sin tratamiento por largo plazo, también se puede ver hiperplasia de las células lactótrofas en glándulas con adenomas corticotróficos. Por la poca disponibilidad de tejido, la hiperplasia de las células lactótrofas es probablemente infrarreportada. Hasta el momento no hay una etiología clara. En el hipervínculo http://www.patologia.es/volumen36/vol36num4/pdf%20patologia%2036-4/36-04-03.pdf (referencia 13: Niveiro de Jaime M, et al: Patología de los adenomas hipofisarios. Rev Esp Patol 2003; 36(4): 357-372) aparece una interesante revisión del año 2003 sobre la aplicación de técnicas morfológicas como la microscopía electrónica, la inmunohistoquímica, y se hace la integración de los hallazgos morfológicos con los datos clínicos, de laboratorio y de las técnicas de imagen para el desarrollo de la nueva clasificación de los adenomas hipofisarios. Las técnicas genéticas y moleculares proporcionan información que ayuda a entender la patogénesis de algunas variedades de adenoma hipofisario. Por otra parte, la aplicación de determinados marcadores puede aportar información pronóstica para predecir la respuesta a modalidades terapéuticas específicas.

Pruebas diagnósticas El hallazgo de niveles elevados de PRL requiere confirmación en varias muestras. Se debe tener una buena historia clínica y examen físico con fundoscopia, tamizaje de química sanguínea, pruebas de función tiroidea y prueba de embarazo,que razonablemente excluirán enfermedad hipotalámica e hipofisiaria. Las pruebas de supresión/estimulación con TRH, hipoglicemia, clorpromazina, L-dopa no dan resultados específicos en el diagnóstico diferencial de hiperprolactinemia. Cuando no hay causa clara de hiperprolactinemia con este tamizaje inicial, se debe excluír masa en el área hipotalámico - hipofisiaria mediante resonancia con gadolinio o con escanografía con contraste. Es importante distinguir grandes tumores que causan modestas elevaciones de PRL [< a 250 ng/ml], de los macroadenomas que causan niveles de PRL > a 250 mg/ml, porque el tratamiento es diferente. Los macroadenomas secretores responden bien con reducción de tamaño a bromocriptina y otros agonistas de DA, mientras que esto ocurre solamente con menos del 10 % de otros tumores hipofisiarios. Se debe tener en cuenta que a veces pueden ocurrir falsos positivos imagenológicos en casos de hiperprolactinemia leve, y la interpretación como Hiperprolactinemia: Revisión y aspectos relevantes. Alejandro Melo-Florián MD Página 11

microadenoma correspondía en realidad a quistes, infartos o tumores incidentales no secretantes. Se recomienda la campimetría [perimetría de Goldman] en pacientes en quienes los tumores están adyacentes o presionan el quiasma óptico. Si la distancia es mayor de 2 mm, no se realiza la campimetría.

Tratamiento de los prolactinomas Se deben tratar dos categorías, que son el tratamiento del efecto de masa, y el control de efectos de hiperprolactinemia. En aprox. 95 % de los pacientes los microprolactinomas no se agrandan en un período entre 4 - 6 años de observación. De modo que si se ha documentado un adenoma, se debe evaluar si esta creciendo o nó, est se documenta con escanografías anuales. Los macroadenomas tienen tendencia a crecer y deben ser tratados a menos que haya contraindicaciones; la compresión de estructuras adyacentes como el tallo o el quiasma es también indicación de tratamiento. La hiperprolactinemia causa disminución de la líbido, disfunción menstrual, galactorrea, infertilidad, hirsutismo, impotencia y osteoporosis. Si hay una mujer con microadenoma y galactorrea pero con menstruaciones y líbido normales, no se considera que haya indicaciones específicas para tratamiento, y ella no estará en riesgo de osteoporosis. Entonces se recomienda seguimiento con niveles de PRL, escanografía o resonancia, y estimaciones de la densidad ósea, que permitirán un tratamiento individualizado y escogencia apropiada de tratamiento.

Cirugía de los prolactinomas El acceso suele ser por vía transesfenoidal. Hay cirugía exitosa cuando descienden los niveles de PRL, las tasas de éxito oscilan entre 38 - 91 % para microadenomas y 11 - 80 % para macroadenomas. Cuando PRL se normaliza, la función gonadal se normaliza en 100 % en ambos sexos. La fertilidad se recupera aún con ligera hiperprolactinemia, pero hay probabilidad de tener hiperprolactinemia recurrente y en estos casos no se puede considerar una cura completa. En los casos de macroadenomas suele haber disfunción hipofisiaria previamente a la cirugía, y puede aumentar en POP. Se ha reportado una serie en que solamente hubo recuperación de función hipofisiaria después de cirugía en 78 %, y si había panhipopituitarismo previo a la cirugía, no hubo recuperación. La recurrencia de hiperprolactinemia posquirúrgica ocurre en el primer año, es un fenómeno frecuente, se atribuye a crecimiento de los remanentes tumorales, más bien que nueva formación de tumor. Las recurrencias en micro y macroadenomas son similares, con 17,4 y 18,6 % respectivamente. La recurrencia de la hiperprolactinemia suele causar disfunción reproductiva y sexual, entonces es indicación de tratamiento médico. Los defectos visuales y la reducción de la agudeza visual pueden mejorar en el 74 % de los macroadenomas con compromiso del quiasma, pero puede Hiperprolactinemia: Revisión y aspectos relevantes. Alejandro Melo-Florián MD Página 12

haber empeoramiento en un pequeño porcentaje debido a herniación del quiasma hacia la silla vacía, a lesión directa, o a desvascularización del aparato óptico. El grupo de neurocirugía de la Universidad de Erlangen en Nuremberg, publica su experiencia en el año 2008, ver link artículo texto completo base datos Med-Line [6] ; dicha experiencia se destaca porque reporta los hallazgos sobre una población de 212 pacientes consecutivos quienes fueron intervenidos entre 1990 y 2005, con prolactinomas: los resultados mostraron: prolactinomas gigantes: 53,2% de remisión total inicial microadenomas: 91,3% de remisión inicial y 42,7% de tardía durante el seguimiento fue de 42,7%, tumores intraselares: 72,5% de remisión prolactinomas quísticos: 80% de remisión microprolactinomas: 84,8%. de remisión Recurrencia global: 18,7% Recaída de la hiperprolactinemia en microprolactinomas: 7,1% La conclusión de este grupo, encabezado por el neurocirujano J Kreutzer, son: Las tasas de remisión después del tratamiento quirúrgico de los prolactinomas siguen siendo excelentes, sobre todo en microadenomas y macroadenomas intraselar La morbilidad de la cirugía trans-esfenoidal es baja

Otra serie quirúrgica de 87 pacientes varones con prolactinoma (ver link http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21252173) tratados mediante cirugía trans-esfenoidal en un centro médico académico, se evaluaron: estado hormonal y visual, las tasas de remisión, tasa de recidiva tumoral, así como factores de predicción. La remisión postoperatoria inicial se logró en el 52,9% de los pacientes. La tasa de remisión fue significativamente mayor en los microadenomas (83,3%) que en los macroadenomas (44,9%). Tras una mediana de seguimiento de 45 meses, la tasa de remisión a largo plazo fue del 42,5%, y la recaída de la hiperprolactinemia se produjo en el 19,6% de los pacientes curados. La supervivencia a los 5 años libre de recurrencia fue de 78,2% (intervalo de confianza 95%, 62,3-88,1%). Cuando la cirugía fue seguida de un tratamiento adyuvante en pacientes sin curar y recurrente, el 78,8% de los pacientes en todo el grupo en ausencia de agonistas de la dopamina obtenido una remisión bioquímica al final del seguimiento. Las tasas de remisión de pacientes varones con microadenomas y / o macroprolactinomas intraselar con cirugía sola siguen siendo excelentes, y la cirugía seguida de terapia adyuvante en caso necesario se requiere para optimizar la gestión de los prolactinomas masculinos, especialmente para macroprolactinomas extraselares. Los resultados negativos están asociados con los niveles prequirúrgicos de PRL y con la invasión tumoral. Hiperprolactinemia: Revisión y aspectos relevantes. Alejandro Melo-Florián MD Página 13

Radioterapia Cuando se emplea después de cirugía que no ha sido curativa, la normalización de PRL ocurre en aprox. 11 % de pacientes. Cuando se emplea en conjunto con bromoergocriptina, usualmente después de cirugía no exitosa, se obtiene normalización de PRL en el 28 % de los casos, después de 5 - 9 años de uso. El mayor efecto colateral es el desarrollo de panhipopituitarismo, que ocurre en el 5,5 - 12,5 % pero hay reportes que hasta en el 93,3 %. Debido a que las respuestas a cirugía transesfenoidal y tratamiento médico, la radioterapia no es elección de primera línea, y se reserva como tratamiento adjunto para casos con masas en aumento que no han respondido a tratamiento médico y quirúrgico.

Tratamiento médico Hay un estudio de 400 pacientes con hiperprolactinemia, en quienes el uso de bromocriptina [BC] normalizó PRL y las menstruaciones en 80 - 90 %. Hay gran variabilidad individual en la absorción de BC, así como en los efectos de descenso de la PRL, puede haber respuesta disminuída cuando hay pocos receptores de DA en las membranas de los lactótrofos. La BC inhibe la síntesis de DNA, la multiplicación celular y el crecimiento tumoral. Al ser empleada en macroadenomas, hasta en 77 % se observa reducción tumoral en períodos de seguimiento entre 6 meses hasta 10 años. Aproximadamente 42,5 % tienen reducción de > del 50 % del tamaño tumoral,, 28,3 % tienen reducción < al 25 % y 17,9 % no tienen cambios en el tamaño tumoral. El tiempo en el cual se produce la reducción tumoral es variable. Puede ocurrir tan rápidamente como en 72 horas, con cambios en la escanografía hasta en períodos de 2 semanas. Pero siempre habrá una progresiva disminución con el curso de varios años. Se reporta mejoría de los campos visuales en el 80 - 90 % de los casos. Estos cambios preceden generalmente la mejoría escanográfica. Es difícil saber si los déficit visuales son pasajeros o permanentes, solamente el curso del tratamiento da una respuesta final. Usualmente cuando no hay respuesta con el tratamiento médico y no hay cambio en la campimetría a pesar de la reducción del tumor en las imágenes diagnósticas, la cirugía no mejora la campimetría. El tamaño del tumor no se correlaciona con niveles basales de PRL, el nadir de PRL, o el grado de normalización. Puede darse el caso de un buen descenso de PRL con poca disminución del tamaño tumoral, puede haber supresión > 75 % de niveles basales de PRL con desaparición casi completa del tumor. La reducción de niveles de PRL casi siempre precede a cambios

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detectables en el tamaño del tumor, y si no hay modificaciones de PRL, no habrá modificaciones de tamaño tumoral. La reducción del tamaño tumoral además del descenso de PRL, y de la mejoría visual, se acompaña de mejoría en función pituitaria; pero la normalización de testosterona puede tardar hasta 12 meses. Cuando los prolactinomas están presentes prepuberalmente, entonces la mejoría pituitaria permitirá un crecimiento y desarrollo puberal normal. La bromocriptina puede ser alternativa al tratamiento quirúrgico. El tratamiento prolongado es bien tolerado, se observa buena reducción del tamaño tumoral y no hay recrecimiento al suspender el tratamiento. Aproximadamente el 20 % de los pacientes mantiene PRL normal después de suspender el tratamiento, y 70 - 80 % de los que tienen tumor no presentará reexpansión del tumor al suspender tratamiento. El mejor enfoque en estos casos es disminuír gradualmente la medicación hasta 2,5 mg/d, si no hay aumentos de PRL o del tamaño tumoral, se puede suspender la medicación. Los efectos colaterales de BC ocurren en 10 - 15 % de los pacientes, e incluyen: náusea y vómito [que se deben a efectos locales más que a mediación de SNC]; hipotensión ortostática que es problema genialmente al inicio del tratamiento, no suele empeorar al aumentar la dosis. También puede haber congestión nasal, vasospasmo digital, depresión, que son raros con dosis menores a 7,5 mg/día. Los efectos colaterales se pueden disminuír iniciando dosis de 1,25 mg/día, aumentando la dosis hasta 2,5 mg BID con comidas en lapso de 7 - 10 días, y controlando PRL en 2 meses: si va a haber respuesta al tratamiento, suele verse disminución de PRL en este lapso. Las dosis superiores a 7,5 mg/d usualmente no son necesarias, excepto en pacientes con grandes tumores. Las reacciones psicóticas se ven en menos del 1 % de los pacientes; puede haber exacerbación de esquizofrenia y se debe dar la medicación con precaución a estos pacientes, debiendo tener una buena HC. Si se están dando fenotiazinas, estas pueden afectar los efectos de la PRL en el tumor. Puede presentarse el caso del tumor que inicialmente se achica y luego aumenta de tamaño, indicando falta de adherencia del paciente al tratamiento, en estos casos se debe reiniciar el tratamiento con dosis bajas y se aumenta gradualmente. O lo que también puede pasar es que el tumor sea un carcinoma. Otros agonistas de DA que han demostrado utilidad clínica en el tratamiento de prolactinomas, incluyen pergolida, que también se ha aprobado para uso en Enf. de Parkinson. La hiperprolactinemia se controla con dosis entre 50 - 150 mcg/día, y se ha comparado con BC en cuanto a tolerancia y eficacia, incluyendo reducción del tamaño tumoral. Hay algunos pacientes que no tienen respuesta a BC, pero la tienen a pergolide y viceversa; también esta el quinagolide que tiene mejor tolerancia VO que la BC, y la cabergolina, que tiene vida media muy larga y puede darse una vez a la semana, tiene eficacia semejante a la BC, aunque falta su uso en estudios clínicos grandes.

Efecto del embarazo en el tamaño del prolactinoma Hiperprolactinemia: Revisión y aspectos relevantes. Alejandro Melo-Florián MD Página 15

El medio hormonal del embarazo favorece la hiperplasia de las células lactotróficas y el crecimiento del prolactinoma.. Los casos en que hay crecimiento temprano del tumor requerirán eventualmente de cirugía, aunque con BC hay buena respuesta, y no se reportan efectos en el producto, aunque la exposición fetal debe ser lo menor posible. En general se recomienda que haya planificación familiar con métodos de barrera hasta ver que se hayan presentado por lo menos 3 ciclos mentruales regulares, de manera que la FUR se pueda establecer confiablemente. El uso de BC durante embarazo se ha reportado en 100 mujeres, los hijos entre 6 meses y 9 años no han tenido complicaciones, excepto uno con criptorquidismo y otro con deformidad de pie talo/calcáneo. Para la mujer con hiperprolactinemia con microadenoma o macroadenoma que es intraselar o que se extiende infraselarmente, la BC es el tratamiento preferido porque restaura la ovulación, con bajo riesgo [1 - 5 % ] de agrandamiento del tumor. La PRL se eleva nuevamente a 6 - 10 semanas después de suspender la BC y no presentará más elevación. En estos casos, el control periódico no tiene utilidad. Se realizan campimetrías y estudios radiológicos en pacientes nuevamente sintomáticas. Si no hay respuesta al tratamiento, se considerará cirugía. En los macroadenomas con extensión supraselar hay riesgo que entre 15 - 35 % de agrandamiento tumoral durante embarazo cuando solamente se ha empleado la BC y se ha suspendido durante el embarazo. No se conoce el mejor enfoque terapéutico en este caso. Un enfoque es emplear la BC hasta que se haya documentado ovulación y entonces se suspende, se observa si hay crecimiento tumoral. La excisión tumoral antes del embarazo en casos de macroadenoma reduce bastante, pero no elimina el riesgo de de gran efecto de masa tumoral. Otra alternativa es la BC continua durante el embarazo, aunque los datos son todavía insuficientes sobre la seguridad de esta en el embarazo, de modo que se recomienda con reservas. En estos casos de macroadenoma tratados con BC durante la gestación, se recomienda campimetría visual periódica; la escanografía o la RMN se reservan para pacientes sintomáticas por agrandamiento tumoral, aparición de déficits visuales; si no se está dando BC, el reinicio de esta terapia es menos riesgoso para la gestante y el producto.

Información para pacientes Una vez confirmado el diagnóstico de niveles elevados de prolactina, se puede definir por parte del profesional bien tratamiento médico, bien tratamiento quirúrgico, en cualquiera de los dos escenarios los objetivos que se buscan son : 1. Normalizar los niveles de la hormona prolactina 2. Disminuir al mínimo alteraciones de salud femenina como alteraciones del ciclo menstrual, salida de leche por el pezón. 3. Contrarrestar los efectos de masa del tumor dentro del cráneo, como dolor de cabeza, alteración de la capacidad de lectura. 4. Evitar en mujeres los efectos derivados de la disminución del estrógeno, como disminución de la densidad mineral de los huesos y la predisposición a fracturas. 5. Vigilar y corregir la densidad mineral ósea, sobre todo con el antecedente de prolactina elevada por largos períodos. 6. Vigilar mediante pruebas de laboratorio específicas que no haya déficits de otras hormonas producidas por la glándula hipófisis.

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7. Restaurar la fertilidad y la capacidad de procreación: en este sentido la pareja debe ser muy clara con su profesional tratante para tener la mayor claridad en cuanto a posibilidades reales de concebir un hijo. 8. Comprender la necesidad del tratamiento medicamentoso y la necesidad de tomarlo a pesar de los eventuales efectos secundarios que se puedan presentar, como náuseas, vómito, somnolencia. 9. Que usted conozca sus expectativas reales en relación al tratamiento, a través de una comunicación adecuada con su profesional tratante. Nota: Esta información tiene como objetivo orientar al paciente y no reemplaza el adecuado consejo y tratamiento médico por un profesional idóneo.

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