Gobierno de Carlos I de España y V de Alemania en la península itálica

A la muerte en 1516 de su abuelo materno Fernando V de Aragón y III de las Dos Sicilias, Carlos de Gante heredará los territorios ibéricos de los reinos que conforman la Corona de Aragón y Navarra y los itálicos de Sicilia, Nápoles y Cerdeña. La presencia aragonesa en Sicilia había comenzado en el año 1282, tras las Vísperas Sicilianas, de la mano del rey Pedro III de Aragón, y una dinastía aragonesa gobernaba la isla desde 1296. Cerdeña entrará en la órbita de la Confederación con la entrega por parte del Papa Bonifacio VIII a Jaime II, rey de Aragón y Valencia y Conde de Barcelona, del Regnum Sardinae et Corsicae en feudo en 1297. La anexión del Reino Unido de Nápoles se producirá en 1441 por la paz de Cremona, que pondrá  fin temporalmente a las aspiraciones francesas de los Anjou.