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ARTICLE IN PRESS
Med Clin (Barc). 2010;134(2):72–75
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Nota clı´nica
Doxorrubicina liposomal no pegilada en combinacio´n con ciclofosfamida, vincristina, prednisona y rituximab en el tratamiento de linfomas no hodgkinianos: estudio de 26 pacientes Miriam Moreno a, Juan-Manuel Sancho a, Santiago Gardella b, Rosa Coll b, Olga Garcı´a a, David Gallardo b y Josep-Marı´a Ribera a, a b
˜a Servicio de Hematologı´a Clı´nica, Institut Catala d’Oncologia, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona, Universitat Autonoma de Barcelona, Barcelona, Espan ˜a Servicio de Hematologı´a, Institut Catala d’Oncologia, Hospital Josep Trueta de Girona, Girona, Espan
´ N D E L A R T ´I C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 5 de mayo de 2009 Aceptado el 15 de mayo de 2009 On-line el 12 de noviembre de 2009
Fundamento y objetivo: La doxorrubicina liposomal no pegilada provoca menor toxicidad cardı´aca que la doxorrubicina convencional, por lo que se ha empleado en pacientes de edad avanzada o con cardiopatı´as. El objetivo de este estudio fue valorar la eficacia y la seguridad de quimioterapias que incluyen doxorrubicina liposomal no pegilada en pacientes diagnosticados de linfoma no hodgkiniano (LNH). Pacientes y me´todo: Estudio retrospectivo de pacientes con LNH tratados con doxorrubicina liposomal en 2 hospitales. Se recogieron las caracterı´sticas demogra´ficas, clı´nicas y biolo´gicas, ası´ como el tratamiento, la respuesta y la toxicidad. Resultados: Se incluyeron 26 pacientes, de los que 15 (58%) eran mujeres. La mediana de edad fue de 76 ˜ os (extremos: 42–86). El tipo de LNH ma´s frecuente fue el B difuso de ce´lula grande (20 casos). an Diecinueve pacientes (73%) se hallaban en estadio III o IV y 12 (57%) de los 21 pacientes con linfoma B difuso de ce´lula grande y linfoma folicular grado 3 tenı´an un I´ndice Prono´stico Internacional de alto riesgo. Tres pacientes (12%) presentaban una fraccio´n de eyeccio´n inferior al 50% previa al tratamiento. El factor de riesgo cardiovascular ma´s prevalente fue la hipertensio´n arterial (50%) y 6 pacientes (23%) presentaban antecedentes de cardiopatı´a. Todos recibieron doxorrubicina liposomal no pegilada como parte de la pauta R-COMP (rituximab, ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina liposomal y prednisona), en 20 casos (77%) tras el diagno´stico y en los 6 restantes como segunda lı´nea. Dos pacientes fallecieron tras la administracio´n del primer ciclo (uno por muerte su´bita y otro por progresio´n). De los 18 pacientes tratados en primera lı´nea, 11 (61%) pacientes alcanzaron la respuesta completa, 5 (28%) pacientes alcanzaron la respuesta parcial y 2 (11%) pacientes progresaron. De los 6 pacientes tratados tras la recaı´da, un paciente alcanzo´ la respuesta completa, 3 pacientes alcanzaron la respuesta parcial y 2 pacientes progresaron. Once pacientes (46%) presentaron neutropenia de grado III/IV, 10 pacientes (42%) presentaron neutropenia febril y un paciente (4%) presento´ trombocitopenia de grado IV. La mediana de supervivencia global fue de 50,7 meses (intervalo de confianza del 95%: 8–93,3) y la de supervivencia libre de enfermedad fue de 18,4 meses (intervalo de confianza del 95%: 18,1–18,7). Conclusiones: En esta serie de pacientes, la mayorı´a de edad avanzada y con factores de riesgo cardiovascular, el tratamiento con doxorrubicina liposomal no pegilada como parte de la pauta R-COMP ha demostrado ser eficaz. La toxicidad observada fue aceptable. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. & 2009 Elsevier Espan
Palabras clave: Linfoma no hodgkiniano Doxorrubicina liposo´mica no pegilada Cardiotoxicidad
Non-pegylated liposomal doxorubicin in combination with cyclophosphamide, vincristine, prednisone and rituximab for the treatment of non-Hodgkin’s lymphoma: Study of 26 patients A B S T R A C T
Keywords: Non-Hodgkin’s lymphoma Non-pegylated liposomal doxorubicin Cardiotoxicity
Background and objectives: Non-pegylated liposomal doxorubicin is associated with lower cardiac toxicity than conventional doxorubicin, and for that reason it has been used in the treatment of non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) in old patients or patients with cardiac disease. The objective of this study was to evaluate the efficacy and safety of chemotherapy schedules including non-pegylated liposomal doxorubicin in patients with NHL.
Autor para correspondencia.
´nico:
[email protected] (J.-M. Ribera). Correo electro ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ - see front matter & 2009 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2009.05.042
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M. Moreno et al. / Med Clin (Barc). 2010;134(2):72–75
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Patients and methods: Retrospective study of NHL patients treated with non-pegylated liposomal doxorubicin in two hospitals. In each patient demographic data, clinical and biological variables, as well as therapy, response and toxicity were recorded. Results: Twenty-six patients were included, 14 (58%) of them were women. Median age was 76 years (range 42–86). The most frequent histological diagnosis was diffuse large B cell lymphoma (DLBCL, 20 patients). The stage disease at diagnosis was III/IV in 19 (73%) patients whereas 12 (57%) of the 21 patients with DLBCL and grade 3 follicular lymphoma had a high-risk International Prognostic Index. Three patients had a left ventricular ejection fraction lower than 50% at the time of starting treatment. The most frequent cardiovascular risk factor was hypertension (50% of the patients) and 6 (23%) had previous heart disease. In all cases non-pegylated liposomal doxorubicin was administered as part of the R-COMP schedule (rituximab, cyclophosphamide, vincristin, non-pegylated liposomal doxorubicin and prednisone), in 20 cases (73%) as first-line treatment and in the remaining 6 as salvage therapy. Two patients died after the first cycle of chemotherapy (one because of sudden death and the other due to disease progression). Eleven (61%) out of the 18 patients receiving R-COMP as first-line therapy achieved a complete response (CR), 5 (28%) achieved partial response (PR) and 2 showed progression. Only one out of the 6 patients receiving R-COMP as salvage therapy achieved CR, whereas 3 had PR and 2 did not respond. Grade 3 or 4 neutropenia was observed in 11 (46%) patients and febrile neutropenia in 10 (42%), while only one patient developed grade 4 thrombocytopenia. The median overall survival was 50,7 months (95% confidence interval [95% CI] 8–93.3) and the median disease free survival was 18,4 months (95% CI 18.1–18.7). Conclusions: In this cohort of patients, most of them old and with cardiovascular risk factors, the administration of non-pegylated liposomal doxorubicin as part of R-COMP regimen was effective and safe. ˜ a, S.L. All rights reserved. & 2009 Elsevier Espan
Introduccio´n Las antraciclinas constituyen un grupo de fa´rmacos de uso comu´n en el tratamiento de pacientes con neoplasias so´lidas y hemopatı´as malignas. En los pacientes con linfomas no hodgkinianos (LNH), especialmente en los que tienen histologı´a agresiva, las antraciclinas constituyen un componente clave de las pautas de quimioterapia. Ası´, la pauta COMP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) asociada a rituximab (R-COMP) —en los casos en los que las ce´lulas neopla´sicas expresan CD20— esta´ considerada en la actualidad como el tratamiento esta´ndar en primera lı´nea de los pacientes con linfoma B difuso de ce´lula grande (LBDCG)1. Uno de los efectos secundarios que limita el uso de las antraciclinas es la cardiotoxicidad, provocada por la formacio´n de complejos entre iones fe´rricos y la antraciclina dentro del miocito. Estos complejos son to´xicos por sus propiedades oxidativas y dan lugar a la produccio´n de radicales libres altamente reactivos que ˜ an la membrana lipı´dica y conducen a la muerte celular de los dan miocitos. Varios estudios han relacionado la aparicio´n de dicha cardiotoxicidad con la edad avanzada, dosis acumuladas altas de doxorrubicina, factores de riesgo cardiovascular y cardiopatı´a previa, entre otros2–4. La doxorrubicina liposo´mica no pegilada ha demostrado tener una igual eficacia y menor cardiotoxicidad cuando se compara con la doxorrubicina convencional en el tratamiento de mujeres con ca´ncer de mama metasta´sico5. En varios estudios en pacientes con LNH se han observado tasas de respuesta con pautas que contienen doxorrubicina liposo´mica no pegilada similares a las obtenidas con doxorrubicina convencional, con escasa incidencia de episodios cardiovasculares, tanto clı´nicos como subclı´nicos6–12. El objetivo de este estudio fue valorar la eficacia y la seguridad de las pautas de quimioterapia que incluyen doxorrubicina liposomal no pegilada en pacientes diagnosticados de LNH en 2 hospitales universitarios.
De cada paciente se registro´ el diagno´stico histolo´gico y las caracterı´sticas clı´nicas y biolo´gicas, tales como factores de riesgo cardiovascular (hipertensio´n arterial, dislipidemia, diabetes mellitus, obesidad y antecedentes de cardiopatı´a), fraccio´n de eyeccio´n del ventrı´culo izquierdo (FEVI), valores se´ricos de lactato deshidrogenasa y beta-2-microglobulina, estadio, presencia de masa voluminosa y, en los pacientes diagnosticados de LBDCG y linfoma folicular de grado 3, se calculo´ el I´ndice Prono´stico Internacional. Se recogio´ tambie´n la fase de la enfermedad en la que se administro´ la doxorrubicina liposomal no pegilada (el diagno´stico o la recaı´da). La eficacia del tratamiento se evaluo´ en te´rminos de respuesta global (respuesta completa [RC] y respuesta parcial [RP]), supervivencia libre de enfermedad (SLE), definida como el tiempo transcurrido desde la RC hasta la recaı´da, y supervivencia global (SG), definida como el tiempo transcurrido desde el diagno´stico hasta la muerte. Para evaluar la toxicidad, hematolo´gica y no hematolo´gica, relacionada con el tratamiento, se recogio´ la incidencia de neutropenia de grado III/IV, el uso de factor estimulante de colonias granulocı´ticas (ya fuera como profilaxis primaria o secundaria de la neutropenia febril), la trombocitopenia de grado III/IV, la necesidad de transfusio´n de concentrados de hematı´es y de plaquetas, la incidencias de infecciones y la aparicio´n de episodios cardiovasculares clı´nicos. ´lisis estadı´stico Ana Las caracterı´sticas basales se describieron como frecuencia y porcentajes. Las curvas actuariales de supervivencia se realizaron segu´n el me´todo de Kaplan-Meier13. El ana´lisis estadı´stico se llevo´ a cabo con el paquete estadı´stico Statistical Package for Social Sciences, versio´n 15 para Windows.
Resultados Pacientes y me´todo Se realizo´ un ana´lisis retrospectivo de 26 pacientes diagnosticados de LNH que recibieron tratamiento con pautas de quimioterapia que incluı´an doxorrubicina liposomal no pegilada entre enero de 2003 y septiembre de 2008 en los servicios de Hematologı´a del Institut Catala d’Oncologia, en los hospitales Germans Trias i Pujol de Badalona y Josep Trueta de Girona.
˜ os (extremos: La edad mediana de los 26 pacientes fue de 76 an 42–86) y 15 (58%) eran mujeres. Veinte pacientes (77%) tenı´an un LBDCG, 5 pacientes (19%) tenı´an un linfoma folicular y un paciente (4%) tenı´a un linfoma de ce´lulas del manto. En la tabla 1 se describen las caracterı´sticas clı´nicas y biolo´gicas de los 26 pacientes. El esquema de quimioterapia utilizado en todos los casos fue R-COMP (rituximab en dosis de 375 mg/m2 i.v., dı´a 1; ciclofosfamida en dosis de 750 mg/m2 i.v., dı´a 1; doxorrubicina
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M. Moreno et al. / Med Clin (Barc). 2010;134(2):72–75
liposomal no pegilada en dosis de 50 mg/m2 i.v., dı´a 1; vincristina en dosis de 1,4 mg/m2 i.v. [dosis ma´xima: 2 mg/m2], dı´a 1, y prednisona en dosis de 60 mg/m2 i.v./p.o., dı´as 1–5) administrado cada 21 dı´as. Veinte pacientes recibieron el tratamiento tras el diagno´stico (primera lı´nea) y 6 pacientes tras una recaı´da (segunda lı´nea). ˜ os con cardiopatı´a isque´mica grave con Un paciente de 76 an enfermedad de 3 vasos y una FEVI del 26% al inicio del tratamiento tuvo una muerte su´bita tras la administracio´n del primer ciclo de tratamiento para un LBDCG. Otro paciente fallecio´ por progresio´n del linfoma despue´s del primer ciclo de R-COMP. En el momento del presente ana´lisis, los 26 pacientes fueron evaluables para los resultados de eficacia y toxicidad. De los 20 pacientes que se trataron tras el diagno´stico, 16 pacientes (80%) obtuvieron una respuesta, 11 pacientes (55%) obtuvieron RC y 5 pacientes (25%) obtuvieron RP; 3 pacientes (15%) progresaron y un paciente (5%) presento´ muerte en induccio´n. De los 6 pacientes tratados tras la recaı´da, 4 respondieron (1 RC y 3 RP) y 2 progresaron. De los 11 pacientes que se trataron tras el diagno´stico y alcanzaron la RC, 4 (20%) recayeron con posterioridad. En la figura 1 se muestran las curvas de SG y SLE de los pacientes del estudio. La mediana de SLE en los pacientes tratados en primera lı´nea fue de 18,4 meses (intervalo de confianza del
Tabla 1 Caracterı´sticas clı´nicas y biolo´gicas de los 26 pacientes de la serie n
%
Factores de riesgo cardiovascular Hipertensio´n arterial Dislipidemia Diabetes mellitus Cardiopatı´a isque´mica Obesidad Otras cardiopatı´as
13 9 6 3 2 3
50 35 23 12 8 12
FEVI o50% LDH aumentada Beta-2-microglobulina aumentada
3 13 13
12 50 50
Estadio I/II III/IV
7 19
27 73
7
27
12 9
57 43
Masa voluminosa (410 cm) IPI 0–2 42
Probabilidad de supervivencia global
FEVI: fraccio´n de eyeccio´n del ventrı´culo izquierdo; IPI: I´ndice Prono´stico Internacional; LDH: lactato deshidrogenasa.
1,0
Mediana 50,67 meses IC 95% (7,99-93,34)
0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0
20
40
60 Meses
80
100 120
95%: 18,13–18,67 y la de SG fue de 50,67 meses (intervalo de confianza del 95%: 8–93,3). Por lo que a toxicidad hematolo´gica se refiere, 11 pacientes (42%) presentaron neutropenia de grado III/IV, un paciente (4%) presento´ trombocitopenia de grado III/IV con requerimiento de soporte transfusional con concentrados de plaquetas, y 11 pacientes (42%) presentaron anemia que requirio´ transfusio´n de concentrados de hematı´es. Respecto a la toxicidad no hematolo´gica, 10 pacientes (38%) presentaron infecciones secundarias a neutropenia de grado III/IV.
Discusio´n Este estudio ha demostrado que la administracio´n de una pauta de quimioterapia con R-COMP, que incluye doxorrubicina liposomal no pegilada, produjo una tasa de respuestas elevada en esta serie de pacientes, la mayorı´a de edad avanzada y con LNH agresivo. Adema´s, la toxicidad, en especial la cardiovascular, fue aceptable. Desde el punto de vista de la eficacia, los resultados han sido comparables a los de otros estudios descritos en la bibliografı´a me´dica, en los que se ha evaluado la eficacia de la doxorrubicina liposomal no pegilada, en muchos casos con una pauta de quimioterapia similar o ide´ntica a la del presente estudio6–10. Ası´, Levine et al6 realizaron un estudio de fase I/II en el que se incluyeron 42 pacientes diagnosticados de LNH agresivo tratados segu´n la pauta COMP con dosis crecientes de doxorrubicina liposomal no pegilada, en el que se observo´ una tasa de respuesta global de un 81%, muy similar a la de otro estudio posterior del mismo grupo en pacientes con infeccio´n por el virus de la inmunodeficiencia humana7. Estos resultados se reprodujeron posteriormente en los estudios de Herrero et al8 (en este caso con el mismo esquema de quimioterapia que en nuestro estudio, pero administrado cada 14 dı´as), o en los de Rigacci et al9 (que incluyen pacientes de alto riesgo, como son la edad avanzada, la presencia de cardiopatı´a previa o el haber recibido tratamiento con antraciclinas) y de Visani et al10 (en el que destaca asimismo la elevada edad de los pacientes). En este u´ltimo estudio10, ninguno de los pacientes que alcanzo´ la RC habı´a presentado recaı´da en el momento del ana´lisis, con una probabilidad de SG del 83% a los 24 meses. El principal aspecto por evaluar en cuanto a toxicidad es la toxicidad cardı´aca. La cardiotoxicidad por antraciclinas constituye un problema de primer orden y se ha estudiado especialmente en la poblacio´n infantil y en los pacientes con neoplasias so´lidas, sobre todo en mujeres con ca´ncer de mama. En pacientes con LNH, la cardiotoxicidad constituye tambie´n un efecto adverso relevante. Ası´, Haddy et al3 estudiaron un grupo de 103 pacientes jo´venes ˜ os) diagnosticados de LNH y tratados con (edad inferior a 20 an antraciclinas y, tras un seguimiento prolongado, observaron que el
Probabilidad de supervivencia libredeenfermedad
74
1,0
Mediana 18,4 meses IC 95% (18,3-18-67)
0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0
10
20
30
40
Meses
Figura 1. Supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad de los 20 pacientes tratados en primera lı´nea.
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M. Moreno et al. / Med Clin (Barc). 2010;134(2):72–75
efecto tardı´o predominante fue la aparicio´n de cardiotoxicidad, que aparecio´ en 8 de los 57 pacientes (14%) que recibieron doxorrubicina en dosis acumuladas superiores a 200 mg/m2. Estudios posteriores describieron una incidencia de cardiotoxicidad secundaria a doxorrubicina (clı´nica y subclı´nica, definida esta u´ltima como disminucio´n de la FEVI sin clı´nica de insuficiencia cardı´aca) del 204 y del 27%2, respectivamente. Las pautas de quimioterapia que incluyen doxorrubicina liposomal no pegilada han demostrado una baja incidencia de cardiotoxicidad. Ası´, en los estudios mencionados anteriormente so´lo se presento´ cardiotoxicidad en uno9 y 210 pacientes, respectivamente. Estos resultados son similares a los obtenidos en nuestro estudio, en el que u´nicamente se registro´ un episodio cardiovascular clı´nico, aunque no pudo valorarse la toxicidad cardı´aca subclı´nica al no realizarse valoracio´n de FEVI tras el tratamiento. Por lo que respecta a otras toxicidades relacionadas con la administracio´n de antraciclinas, principalmente la toxicidad hematolo´gica, la aparicio´n de neutropenia de grado III/IV en el presente estudio fue similar a la registrada en otros estudios que han utilizado esta formulacio´n de doxorrubicina liposo´mica (incidencia de neutropenia de entre un 26 y un 75%)6,9,10. El presente estudio presenta una serie de limitaciones, entre ellas las inherentes a cualquier estudio retrospectivo. Se trata de una serie corta de pacientes, pero, a pesar de esto, los resultados observados son similares a los descritos en estudios prospectivos de pacientes con linfomas tratados con doxorrubicina liposo´mica no pegilada. Otra limitacio´n serı´a la imposibilidad de evaluar la toxicidad cardı´aca subclı´nica, para lo que se requiere la pra´ctica de una FEVI al acabar el tratamiento. En conclusio´n, los resultados de este estudio retrospectivo demuestran que la doxorrubicina liposomal no pegilada puede ser de utilidad en el tratamiento de los linfomas agresivos en pacientes con riesgo incrementado de cardiotoxicidad, aunque el verdadero papel de este fa´rmaco debera´ establecerse en estudios prospectivos controlados. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener conflicto de intereses. Financiacio´n Estudio financiado en parte con la beca P-EF/08 de la Fundacio´n Internacional Jose´ Carreras Para la Lucha contra la
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Leucemia (FIJC) y RD 06/0020/1056 de la Red Tema´tica y de Investigacio´n Cooperativa en Ca´ncer (RTICC). Bibliografı´a 1. Coiffier B, Lepade E, Brie re J, Herbrecht R, Tilly T, Bouabdallah R, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B cell lymphoma. N Engl J Med. 2002;346:235–42. 2. Hequet O, Le QH, Moullet I, Pauli E, Salles G, Espinouse D, et al. Subclinical late cardiomyopathy after doxorubicin therapy for lymphoma in adults. J Clin Oncol. 2004;22:1864–71. 3. Haddy TB, Adde MA, McCalla J, Domanski MJ, Datiles III M, Meehan SC, et al. Late effects in long-term survivors of high-grade non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol. 1998;16:2070–9. 4. Limat S, Demesmay K, Voillat L, Bernard Y, Deconinck E, Brion A, et al. Early cardiotoxicity of the CHOP regimen in aggressive non-Hodgkin lymphoma. Ann Oncol. 2003;14:277–81. 5. Batist G, Ramakrishnan G, Sekhar C, Chandrasekharan A, Gutheil J, Guthrie T, et al. Reduced cardiotoxicity and preserved antitumor efficacy of liposome-encapsulated doxorubicin and cyclophosphamide compared with conventional doxorubicin and cyclophophamide in a randomized, multicenter trial of metastasic breast cancer. J Clin Oncol. 2001;19:1444–54. 6. Levine AM, Tulpule A, Espina B, Berman NE, Buchanan LH, Boswell WD, et al. A phase I/II trial of liposomal doxorubicin (TLC D-99, Myocet) with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone in newly diagnosed aggressive non-Hodgkins lymphoma (NHL). Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21 [resumen 1133]. 7. Levine AM, Tulpule A, Espina B, Sherrod A, Boswell WD, Lieberman RD, et al. Liposome-encapsulated doxorubicin in combination with standard agents (cyclophosphamide, vincristine, prednisone) in patients with newly diagnosed AIDS-Related non-Hodgkin’s lymphoma: Results of therapy and correlates of response. J Clin Oncol. 2004;12:2662–70. 8. Herrero J, Go´mez-Codina J, Provencio M, Rueda A, Llanos M, Lobo F, et al. Primera valoracio´n de eficacia de un estudio de fase II con ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina liposo´mica y prednisona ma´s rituximab, administrados cada 2 semanas (R-COMP/14) como tratamiento primario del LNH. J Clin Oncol, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. 2007;25:18519. 9. Rigacci L, Mappa S, Nassi L, Alterini R, Carrai V, Bernardi F, et al. Liposomeencapsulated doxorubicin in combination with ciclophophamide, vincristine, prednisone and rituximab in patients with lymphoma and concurrent cardiac disease or pre-treated with anthracyclines. Hematol Oncol. 2007;25:198–203. 10. Visani G, Ferrara F, Alesiani F, Ronconi S, Catarini M, D’Adamo F, et al. R-COMP 21 for frail elderly patients with aggressive non-Hodgkin lymphoma: A pilot study. Leuk Lymphoma. 2008;49:1081–6. 11. Gimeno E, A´lvarez A, Pedro C, Abella E, Go´mez M, Comin J, et al. Reduced dose of non-pegylated liposomal doxorrubicin with ciclophosphamide, vincristine and prednisone rituximab for elderly patients with aggressive lymphoma non candidates to standard chemotherapy. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2007;110 [resumen 4464]. 12. Visani G, Isidori A. Non pegylated liposomal doxorubicin in the treatment of Bcell non-Hodgkin’s lymphoma: Where we stand. Expert Rev anticancer Ther. 2009;9:357–63. 13. Kaplan GL, Meier P. Non parametric estimation from incomplete observations. J Am Statist Assoc. 1958;53:457–81.
