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ORIGINALES
Deterioro cognitivo: clasificación mediante espectroscopia de resonancia magnética de protón y contribución de la imagen convencional M. C. Martínez-Bisbala,b, E. Aranaa, L. Martí-Bonmatíb,c, B. Martínez-Granadosa y B. Celdaa a
Departamento de Química-Física. Universidad de Valencia. España. Servicio de Radiología. Hospital Quirón. Valencia. España. Servicio de Radiología Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. España.
b c
Cognitive impairment: classification by proton magnetic resonance spectroscopy and the contributions of conventional magnetic resonance imaging Objetivo. Analizar la eficacia diagnóstica de la espectroscopia de resonancia magnética de protón (1H ERM) en pacientes con deterioro cognitivo y establecer la complementariedad de la información de imagen de resonancia magnética (RM) mediante curvas ROC.
Objective. To analyze the diagnostic accuracy of proton magnetic resonance spectroscopy (1H MRS) in patients with cognitive impairment and to establish the usefulness of complementary information provided by conventional magnetic resonance imaging (MRI).
Material y métodos. Se estudian 64 pacientes con deterioro cognitivo, incluyendo enfermedad de Alzheimer (EA) (N = 31), demencia vascular (N = 6), deterioro cognitivo leve (DCL) (N = 9) y depresión mayor (N = 18). Todos se exploraron con RM cerebral y 1H ERM usando dos tiempos de eco (TE, 31 y 136 ms) con volumen único en la circonvolución cingular posterior y lóbulo temporal derecho. Los metabolitos analizados fueron N-acetilaspartato (NAA), mio-Inositol (mI), colina (Co), y creatina (Cr) calculando las relaciones Co/Cr, mI/Cr, NAA/mI y NAA/Cr. Para diferenciar entre las distintas formas de deterioro cognitivo, las alteraciones en imagen y en espectroscopia fueron graduadas de 0 a 4, así como la combinación promedio de las mismas, obteniéndose posteriormente curvas ROC.
Material and methods: 64 patients with cognitive impairment, including Alzheimer’s disease (AD) (n=31), vascular dementia (n=6), mild cognitive impairment (MCI) (n=9), and major depression (n=18), were studied. All patients underwent cerebral MRI and single-volume 1 H MRS using two echo times (TE, 31 and 136 ms) in the posterior cingulate gyrus and right temporal lobe. The metabolites analyzed were N-acetylaspartate (NAA), myo-Inositol (mI), choline (Ch), and creatine (Cr), and the ratios of Ch/Cr, mI/Cr, NAA/mI and NAA/Cr were calculated. In order to differentiate among the different types of cognitive impairment, the alterations in imaging and spectroscopy findings were graded from 0 to 4, as was the mean combination of the two, and then ROC curves were obtained.
Resultados. Se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas entre los espectros de pacientes con demencia (EA y demencia vascular) y los que no presentaban demencia (DCL y depresión) en la circunvolución cingular posterior. La relación NAA/mI proporcionó la mejor área bajo la curva ROC con la mayor sensibilidad (82,5%) y especificidad (72,7%) en el diagnóstico de EA. Los cocientes NAA/mI y mI/Cr diferenciaron entre las cuatro patologías degenerativas de deterioro cognitivo. La combinación de imagen de RM y ERM mejoró significativamente el diagnóstico de la EA.
Results. Statistically significant differences were found between the spectra of patients with dementia (AD and vascular dementia) and those without dementia (MCI and depression) in the posterior cingulate gyrus. The NAA/mI ratio yielded the best area under the ROC curve, with the best sensitivity (82.5%) and specificity (72.7%) in the diagnosis of AD. The NAA/mI and mI/Cr quotients differentiated between the four degenerative pathologies causing the cognitive impairment. The combination of MRI and 1H MRS significantly improved the accuracy of the diagnosis of AD.
Conclusiones. Las diferencias metabólicas encontradas mediante ERM entre pacientes con deterioro cognitivo pueden ser útiles para diferenciar la EA, demencia vascular, DCL y depresión. La combinación de espectroscopia e imagen de RM es útil para el diagnóstico de la EA.
Conclusions. The metabolic differences found among patients with cognitive impairment using 1H MRS can be useful for differentiating AD, vascular dementia, MCI, and depression. The combination of spectroscopy and MRI findings is useful in the diagnosis of AD.
Palabras clave: deterioro cognitivo leve, resonancia magnética, imagen, espectroscopia en vivo, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular.
Key words: mild cognitive impairment, magnetic resonance image, magnetic resonance, in vivo spectroscopy, Alzheimer’s disease, vascular dementia.
Este trabajo es fruto de la Beca de Investigación «Complementariedad de las alteraciones metabólicas en espectroscopia y los cambios de imagen en RM para el diagnóstico y graduación del deterioro cognitivo» otorgada por la SERAM. El trabajo ha sido presentado parcialmente en: — XXVII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Radiología Médica. Bilbao, 2004 obteniendo el Premio «Magna Cum Laude». — Congreso Europeo de Radiología ECR 2003 y ECR 2004. — Reunión Anual de la Sociedad Europea de Resonancia Magnética en Medicina y Biología (ESMRMB) 2003. Correspondencia: E. ARANA. Servicio de Radiología. Clínica Quirón. Av. Blasco Ibáñez, 14. 46010 Valencia. España. Correo electrónico:
[email protected] Radiología. 2006;48(5):301-7
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Martínez-Bisbal MC et al. Deterioro cognitivo: clasificación mediante espectroscopia de resonancia magnética de protón y contribución de la imagen convencional
INTRODUCCIÓN Se ha estudiado mediante espectroscopia de resonancia magnética (1H ERM) a los pacientes con deterioro cognitivo, principalmente cuando éste va asociado a demencias, tanto vasculares como enfermedad de Alzheimer (EA)1-4. Sin embargo, el deterioro cognitivo leve (DCL) también se ha descrito5 como un estado clínico de transición entre la normalidad para la edad y la EA. En sujetos con DCL se han observado cambios patológicos similares a la fase temprana de EA, y existe una proporción significativamente más elevada de progresión hacia la sintomatología clínica clásica de EA (12-15% por año) comparado con ancianos sin deterioro cognitivo (incidencia 1-2%)3,5. Además, diversos estudios recientes indican la coexistencia de depresión y DCL6-8. Desgraciadamente, no se conoce un marcador biológico definitivo para el diagnóstico diferencial de la EA, demencia vascular, DCL y dep r e s i ó n . La 1H ERM es una técnica incruenta capaz de proporcionar información bioquímica espacialmente localizada de un órgano. En el cerebro se ha utilizado ampliamente en el estudio de las diferentes patologías y desórdenes neurodegenerativos, principalmente tumores, esclerosis múltiple y demencias3,9,10. Diversos estudios de 1H ERM han revelado en la EA, considerando la creatina (Cr) como una referencia interna estable, un descenso del N-acetilaspartato (NAA) y un incremento de mio-Inositol (mI) respecto a los sujetos sanos1,11,12, considerando que las alteraciones de colina (Co) no han sido concluyentes13. La demencia vascular se ha relacionado con una discreta disminución de la relación NAA/Cr y un valor normal del cociente mI/Cr2,14. En el DCL también se han descrito anomalías metabólicas, con un mayor aumento de mI/Cr, así como una disminución, no significativa, del cociente NAA/Cr con respecto a sujetos normales1. La imagen de RM presenta diferencias entre las entidades asociadas al deterioro cognitivo, pero sólo en situaciones severas. Así, la pérdida de volumen de los lóbulos temporales se observa en estados iniciales de la EA y la depresión15. Sin embargo, en esta última también pueden existir las lesiones de sustancia blanca, que predominan en la demencia vascular15. Dado que la 1H ERM y la imagen de RM se obtienen a la par en estos pacientes, parece evidente que la combinación de ambas técnicas dará el perfil global de la eficacia diagnóstica de una exploración completa de RM en ellos. Sin embargo, esta aproximación no ha sido suficientemente analizada, existiendo un único estudio que analiza la contribución de la espectroscopia a la morfometría de la imagen de RM para el diagnóstico de la EA y el DCL16. El objetivo de este trabajo es analizar la eficacia para diferenciar entre las 4 formas clínicas más comunes asociadas con el deterioro cognitivo (EA, demencia vascular, DCL y depresión) mediante 1H ERM e imagen convencional de RM, estableciéndose la utilidad combinada de ambos métodos. MATERIAL Y MÉTODOS Pacientes Se realizó un estudio prospectivo de 72 pacientes con deterioro cognitivo temprano, de una media de edad de 70 ± 9 años. A todos los sujetos se les sometió a una batería de pruebas diagnósticas, incluyendo radiografías de tórax, electrocardiograma, estudio de bioquímica y hemograma, pruebas de función tiroidea, niveles de vitamina B-12 y ácido fólico, serología para en-
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fermedades venéreas (VDRL), prueba Mini examen cognoscitivo (Mini Mental State Examination, MMSE) y estudio del sistema nervioso central mediante RM. Como criterios de exclusión se consideraron los diagnósticos finales de infarto agudo, tumor, hematoma subdural, pérdida sensorial, síndrome confusional, intoxicación, hipovitaminosis, hidrocefalia a presión normal e intoxicación. No se excluyó a ningún paciente por presentar leucoaraiosis. Dado que se excluyeron 8 sujetos el grupo de estudio final estaba compuesto por 64 pacientes. El diagnóstico de EA se realizó de acuerdo con el criterio definido como «probable enfermedad de Alzheimer» según DSMIV17, y el de demencia vascular siguiendo las pautas del National Institute of Neurological Disorders and Stroke18. Se diagnosticó depresión a los pacientes que cumplían el criterio de inclusión del Manual del diagnóstico y estadística de trastornos mentales (DSM-IV)17. El criterio para DCL se consideró cuando el paciente presentaba pérdida de memoria, referida por él o por las personas de su entorno, pérdida de la actividad diaria normal con funciones cognitivas generales normales y ejecución anormal de la memoria para la edad, pero sin evidenciarse demencia ni depresión de acuerdo con DSM-IV. Estudios RM y 1H ERM Las secuencias de RM convencional y la 1H ERM se adquirieron en la misma sesión en un equipo superconductor de 1,5 T (Philips Sistemas Médicos, Gyroscan ACS-NT Intera, Holanda). Las imágenes de RM se adquirieron mediante secuencias turbo espín eco (TSE), según el siguiente orden: sagital IR-T1 (TR:4092 ms, TE:20 ms, TI:400 ms, factor de ecos 16), axial densidad protónica / T2 (TR:2100 ms, TE:13/115 ms, factor de ecos 10), coronal FLAIR (TR:6914 ms, TE:110 ms, TI:200 ms, factor de ecos 12) e imagen potenciada en difusión (TR:4618 ms, TE:146 ms, B:1000, factor EPI 67). Las imágenes coronales fueron graduadas basándose en el análisis visual de la anchura de la cisura coroidea, anchura del asta temporal y altura del hipocampo, según lo publicado por Scheltens et al19. Esta clasificación produce una escala de 0 a 4 indicativa de atrofia de estas estructuras (0 = ausencia, 1 = mínima, 2 = discreta, 3 = moderada y 4 = severa) con progresiva probabilidad para la clasificación de demencia de Alzheimer. La secuencia de pulso de 1H ERM fue la PRESS con 128 repeticiones y supresión de agua mediante inversión selectiva. En cada espectro se adquirieron 512 puntos. El volumen único de 1 H ERM se adquirió en dos localizaciones: la circunvolución pericallosa cingular posterior y el lóbulo temporal derecho (fig. 1). Para cada una de las localizaciones se emplearon dos TE (31 y 136 ms), y el mismo tiempo de repetición (TR) de 2.000 ms. Las dimensiones del volumen único fueron diferentes según la localización, dado que se ajustaron a la extensión del área de interés. Este volumen fue de 20 x 20 x 20 mm (8 cm3) en la circunvolución cingular posterior, y de 18 x 18 x 18 mm (5,8 cm3) en el lóbulo temporal derecho. El volumen más pequeño en el lóbulo temporal derecho se seleccionó para evitar las inhomogeneidades del campo próximas a la interfase con el peñasco. El espectro obtenido en cada volumen se transformó y analizó con el programa jMRUI20. La señal de agua residual se eliminó con filtro Hankel Lanczos Singular Values Decomposition Filter (SVD), y el llenado con ceros fue de 512 puntos. Para la apodización se utilizó una forma de línea lorenziana de 2 Hz. El
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truncamiento del primer punto se aplicó exclusivamente para aquellos espectros con línea base muy distorsionada. Las áreas de NAA, Cr, Co y mI en el espectro a TE 31 ms, y de NAA, Cr y Co en el espectro a 136 ms se calcularon con el algoritmo AMARES incluido en el programa jMRUI. Las fases de cada pico individual (0º), frecuencia (NAA 2,01 ppm, Cr 3,01 ppm, Co 3,21 ppm y mI 3,56 ppm), anchura de línea (3 Hz) y forma (lorenciana) se ajustaron y se fijaron de forma empírica. Se ajustó la amplitud estimada inicialmente por el programa hasta anular prácticamente el espectro diferencial final. Se calcularon las siguientes relaciones para ambas localizaciones: NAA/Cr, Co/Cr, NAA/Co en ambos TE, y mI/Cr sólo en el espectro a TE corto. En función de estas relaciones se graduaron las alteraciones espectroscópicas también de 0 a 4 para la clasificación de Alzheimer,
de menor a mayor probabilidad, de manera similar a la imagen. Posteriormente se obtuvo un diagnóstico global que consistía en el promedio de las dos graduaciones previamente establecidas (puntuación global = [puntuación RM imagen + puntuación RM espectroscopia] / 2). La clasificación, tanto de la imagen RM como de la espectroscopia, se realizó de forma independiente y ambas se obtuvieron sin conocer el diagnóstico final, aunque se sabía que todos los pacientes padecían deterioro cognitivo. ANÁLISIS ESTADÍSTICO La distribución normal del cociente de los metabolitos y las variables se evaluó mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Se examinaron las diferencias en los cocientes de los metabolitos para los dos TE y entre las 4 formas clínicas asociadas al deterioro cognitivo usando el análisis de la varianza (ANOVA). Para reducir la probabilidad de encontrar alteraciones significativas debidas al azar en cualquier región, el nivel de significación para ANOVA se incrementó a α = 0,05/8 = 0,006; usando las correcciones de Bonferroni para comparaciones múltiples (dos pruebas independientes y 4 enfermedades). Para las comparaciones bilaterales (por ejemplo demencia frente a no-demencia) se emplearon dos pruebas «t» de Student dirigidas con α = 0,012 (0,05/4) con la prueba posterior de Scheffé para las comparaciones múltiples. La prueba «t» de Student se empleó para valorar las diferencias entre subtipos de demencia en las distintas localizaciones y TE. Se utilizó también la prueba U de Mann-Whitney para verificar las diferencias en los cocientes NAA/Co a TE 136 ms debido a la distribución no normal. El análisis estadístico se realizó utilizando el programa SPSS versión 11.5.1 (SPSS Inc., Chicago, EE.UU.). El análisis de rendimiento diagnóstico mediante curvas ROC (características operativas del receptor) se llevó a cabo para comparar la exactitud del diagnóstico mediante el cociente más significativo encontrado para la diferenciación de la EA de otras formas de deterioro cognitivo. La habilidad discriminatoria se basó en el área bajo la curva ROC (Az). Se compararon las curvas diagnósticas de la imagen de RM, la espectroscopia y el diagnóstico global con la combinación de RM y ERM. RESULTADOS
Fig. 1.— Examen de espectroscopia. Localización del volumen único en la circunvolución cingular posterior y el lóbulo temporal derecho.
De los 64 pacientes incluidos con deterioro cognitivo temprano, 45 eran mujeres y 19 hombres con una media de edad de 70 ± 9 años. De estos 64 pacientes, 31 fueron finalmente clasificados como casos de EA, 18 de depresión, 9 de DCL y 6 de de-
TABLA 1 ASPECTOS CLÍNICOS Y DEMOGRÁFICOS DE LOS PACIENTES
Pacientes Edad (media ± DE) Hombres/mujeres Educación MMSE
EA
DCL
Depresión
Demencia vascular
31 71,1 ± 8,2 10/21 13 (7;20) 20 (15;25)
9 67,8 ± 10,1 4/5 14 (7;20) 28 (21;30)
18 67,3 ± 10,1 5/13 11 (6;17) 25 (23;30)
6 69,3 ± 9,2 3/3 12 (8;17) 19 (14;24)
Edad y educación en años. En educación y MMSE la mediana y el rango se expresan entre paréntesis. MMSE: Mini examen cognoscitivo; EA: enfermedad de Alzheimer; DCL: deterioro cognitivo leve.
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mencias vasculares. Los datos clínicos más relevantes se presentan en la tabla 1. Los pacientes con EA tuvieron valores más bajos en el MMSE que los otros pacientes (F = 4,5, grados de libertad [gl] = 3, p < 0,001; prueba de ANOVA). Debido a que en los 4 grupos las proporciones observadas de hombres y mujeres fueron diferentes, se utilizó la suma de la hilera de pruebas para comprobar si existían diferencias en los cocientes de los metabolitos entre sexos. No se encontraron diferencias entre los cocientes de los metabolitos para los dos géneros, por lo que el análisis estadístico no se estratificó por sexo. Todas las variables presentaron una distribución normal, con la excepción de la relación NAA/Co en la circunvolución cingular posterior a TE 136 ms (prueba de Kolmogorov-Smirnov; p = 0,034). Los cocientes de los metabolitos usados en la clasificación del deterioro cognitivo están recogidos en la tabla 2. Para diferenciar los pacientes con demencia de aquellos con deterioro, pero sin demencia, se les agrupó dos a dos (EA y demencia vascular frente a DCL y depresión). El grupo demencia presentó en la circunvolución cingular posterior unos cocientes más altos de Co/Cr y mI/Cr (TE 31 ms, «t»-Student, p = 0,011 y p = 0,001, respectivamente) y una disminución del NAA/mI (TE 31 ms, «t»-Student, p = 0,010), NAA/Co (TE 31 ms, U-MannWhitney, p = 0,011), y del NAA/Cr (TE 136 ms, prueba de «t»-Student, p = 0,011). Analizando sólo los pacientes con demencia, la demencia vascular frente a la EA se diferenció estadísticamente mediante los cocientes Co/Cr, mI/Cr y NAA/Cr obtenidos en la circunvolución cingular posterior con TE 31 ms («t»-Student, t = 2,6, p = 0,011; t = 2,76, p = 0,009; t = 3,1, p = 0,004, respectivamente). Dada la alta prevalencia e importancia de la EA, los cocientes mI/Cr y NAA/mI a TE 31 ms se compararon para discriminar entre EA y las otras tres formas de deterioro cognitivo. Las curvas ROC muestran que ambos metabolitos obtuvieron una buena discriminación (p < 0,0001) sin diferencias estadísticas entre ellos (p = 0,5). El cociente NAA/mI a TE 31 ms obtuvo la mayor sensibilidad (81,5%) y especificidad (72,7%) con un valor de corte de 2,32 (fig. 2). La EA y la depresión se diferenciaron a través de los cocientes mI/Cr y NAA/mI (TE 31 ms, «t»-Student, t = 3,55, p = 0,002; p = 0,001, respectivamente). Cuando se compararon las 4 entidades entre sí, las relaciones mI/Cr y NAA/mI a TE 31 ms en la circunvolución cingular posterior demostraron muy claramente diferencias estadísticas en-
TABLA 2 RELACIONES ESTADÍSTICAS ENTRE LOS COCIENTES DE LOS METABOLITOS Localización/TE
Media ± DE
IC 95% Media
ANOVA
CPP / 31 ms EA 1,52 ± 0,36 DCL 1,52 ± 0,34
1,39-1,66 1,26-1,78
DM DV EA DCL
1,61 ± 0,27 1,55 ± 0,30 0,73 ± 0,20 0,59 ±0,11
1,47-1,74 1,23-1,86 0,66-0,81 0,51-0,67
DM DV EA DCL
0,62 ± 0,14 0,65 ± 0,11 0,83 ± 0,21 0,60 ±0,14
0,55-0,68 0,54-0,76 0,75-0,91 0,50-0,71
DM 0,64 ±0,12 DV 0,59 ±0,13 EA 2,10 ±0,75 DCL 2,67± 0,82
0,58-0,70 0,45-0,73 1,93-2,40 2,04-3,3
DM DV
2,74 ± 0,8 2,41 ± 0,53
2,34-3,14 1,85-2,97
EA 1,98 ±0,74 DCL 2,56 ± 0,42 DM 2,58 ± 0,7 DV 2,67± 0,54
1,68-2,27 2,23-2,89 2,24-2,94 2,10-3,23
EA DCL
1,46±0,27 1,67±0,19
1,35-1,57 1,47-1,87
DM DV
1,61±0,23 1,57±0,23
1,48-1,73 1,20-1,93
EA DCL
1,09±0,25 1,17±0,23
1,00-1,18 0,98-1,37
DM DV
1,14±0,27 1,35±0,30
0,99-1,29 0,98-1,72
NAA/Cr
p = 0,83
Co/Cr
p = 0,04
mI/Cr
p > 0,0001
NAA/Co
p = 0,11
NAA/mI
p = 0,008
CPP / 136 ms NAA/Cr
p = 0,11
LTD / 31 ms Co/Cr
p = 0,22
CPP: circunvolución pericallosa posterior; LTD: lóbulo temporal derecho; NAA: N-acetilaspartato; DCL: deterioro cognitivo leve; Co: colina; mI: mio-Inositol; Cr: creatina; EA: enfermedad de Alzheimer; DV: demencia vascular; DM: depresión mayor.
B A Fig. 2.— Localización del VOI (volumen de interés) en la circunvolución pericallosa posterior (20 × 20 × 20 mm3) y lóbulo temporal derecho (25 × 18 × 18 mm3). Nótense las bandas de supresión ortogonales al VOI.
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1,0 1,2
p = 0,003
0,8
p = 0,005 Sensibilidad
PCG ,ml/Cr
1 0,8 0,6 0,4
0,6
NAA/ml Az: 0,81±0,06 Cl 95%: 0,68-0,92
0,3
ml/Cr Az:0,79±0,05 Cl 95%: 0,68-0,91
0,2 0 AD
MCI
MD
VD
Fig. 3.— Resultados de la prueba ANOVA de mio-Inositol /creatina (mI/Cr) en la circunvolución cingular pericallosa posterior (PCG) a TE de 31 ms (p < 0,0001). La comparación entre Alzheimer (AD) y la demencia vascular (VD) no fue estadísticamente significativa (p = 0,014, según corrección comentada previamente). Las barras expresan la media ± desviación estándar. MCI: deterioro cognitivo temprano; MD: depresión mayor.
0,0
0,0
0,3
0,5 0,8 1-Especificidad
1,0
Fig. 4.— Curvas ROC demostrando la discriminación de Alzheimer frente a no-Alzheimer en la circunvolución pericallosa posterior a TE 31 ms. Az: área bajo la curva; CI: intervalo de confianza al 95%.
1
En la figura 5 se muestran las curvas ROC para cada una de las pruebas diagnósticas. La menor capacidad discriminatoria la mostró aisladamente la imagen de RM (Az: 0,584 ± 0,0475). Aunque la espectroscopia por RM presentó una mayor área bajo la curva, no se observaron diferencias significativas (Az: 0,697 ± 0,0442) (p = 0,053). Cuando se combinaron estas dos pruebas el diagnóstico mejoró globalmente con una mayor área bajo la curva (Az: 0,699 ± 0,0447) y con diferencias significativas respecto a la RM aislada (p = 0,002) pero no frente a la espectroscopia (p = 0,39). Así, para un nivel constante de especificidad del 60% para las tres pruebas, la sensibilidad de la RM es del 52,5%, de la 1H ERM del 65% que pasa con la combinación de ambas al 66,3%.
DISCUSIÓN Se ha demostrado que el deterioro cognitivo temprano puede presentarse relacionado con las demencias, la depresión, o ser un estado transicional entre la degeneración fisiológica de la edad y la EA3,21. Así, el deterioro cognitivo se encuentra presente hasta en un 87% de los pacientes con depresión7, no estando relacionado ni con la duración de la enfermedad ni con el número de episodios y no siendo reversible en su totalidad6,7. El diagnóstico precoz de la depresión puede ser difícil, de acuerdo con el criterio del sistema de clasificación internacional22, pudiendo ser una de las presentaciones de la demencia, particularmente en la EA6. Aunque se han descrito diferencias en la imagen de RM en las entidades que cursan con deterioro cognitivo, y especialmente en
0,9 0,8 0,7 Sensibilidad
tre los grupos. La prueba posterior de Scheffé mostró que el cociente mI/Cr aumenta en la EA (TE 31 ms, F = 7,79, gl = 3, p < 0,0001), discriminando la EA del DCL y la depresión (fig. 3). Los pacientes con EA tuvieron una reducción del NAA/mI en la circunvolución cingular posterior comparado con los pacientes con demencia vascular, depresión y DCL (TE 31 ms, F = 5,21, gl = 3, p = 0,008) (fig. 4). Los pacientes con EA presentaron los valores más elevados de Co/Cr, aunque sin evidencia de significación estadística (TE 31 ms, F = 2,72, gl = 3, p = 0,04).
0,6
rm erm daglobal
0,5 0,4 0,3 0,3 0,1 0 0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1-Especificidad (falsos positivos)
Fig. 5.— Curvas ROC de las distintas técnicas para el diagnóstico global de demencia de Alzheimer. La combinación (daglobal) de imagen por resonancia magnética (rm) y espectroscopia (erm) mostró la mayor capacidad diagnóstica con diferencias significativas respecto a la RM aislada (p = 0,002).
la EA y la demencia vascular, los estudios de RM convencional no permiten una diferenciación precisa ni concreta de las formas clínicas que se presentan con deterioro cognitivo2. El análisis visual ha mostrado que en población sana frente a EA se puede conseguir una adecuada sensibilidad (74%) y especificidad (82%)15. Para determinaciones más específicas, o en estadios iniciales, tanto la morfometría del córtex entorrinal como la segmentación de lesiones de sustancia blanca han mostrado resultados aceptables15. Sin embargo, la superposición de alteraciones entre las distintas entidades con deterioro cognitivo hace que el diagnóstico sea complejo basándose sólo en una prueba15. Existen diversos estudios de 1H ERM que analizan la diferenciación de las demencias, especialmente la EA, de los sujetos controles sanos2,11,14. Aunque existen informes de anormalidades en la RM de imagen en el síndrome de DCL23, la evidencia es-
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pectroscópica de alteraciones en esta entidad es escasa16. Los pacientes con depresión también se han estudiado con 1H ERM y comparado con sujetos sanos15. Sin embargo, hasta la fecha no hay estudios previos de 1H ERM con una comparación global entre EA, demencia vascular, depresión y DCL. Así mismo, son escasos los trabajos que traten de la complementariedad de la información suministrada con la imagen de RM16. Tanto el sustrato patológico como las áreas afectas en estas distintas enfermedades asociadas con el deterioro cognitivo son diferentes, incluyendo el entramado neurofibrilar del córtex transentorrinal y entorrinal, el hipocampo con la corteza límbica y la circunvolución cingular posterior. Esta diversidad de regiones alteradas también se ha puesto de manifiesto en diversos estudios previos empleando la 1H ERM con el método del volumen único1,11,12,15. Por este motivo, en el presente trabajo se han utilizado dos TE diferentes (31 y 136 ms) en dos localizaciones topográficas distintas, la circunvolución cingular posterior y el lóbulo temporal, por su relación con los procesos de memoria y su teórica capacidad consiguiente para la diferenciación del deterioro cognitivo inicial. El NAA y el mI se han usado ampliamente en el diagnóstico de EA, mostrando variaciones incluso en los estados clínicos precoces3,16,21. Para establecer un diagnóstico diferencial eficaz mediante 1H ERM de la EA se deberían incluir al menos dos regiones de interés13. Usualmente se considera que la circunvolución cingular posterior y el lóbulo temporal son las regiones que se afectan más precozmente en la EA y el DCL3. Por otra parte, la localización del volumen de 1H ERM en la circunvolución cingular posterior se justifica también por los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) que identifican esta área como la región significativamente más afecta del cerebro tanto en pacientes con EA precoz como en sujetos portadores asintomáticos del alelo APO ε4 con riesgo de EA21. El vóxel en la circunvolución cingular posterior incluye el núcleo precúneo inferior, donde se ha medido la relación más alta de atrofia en pacientes con leve EA usando una serie imágenes registradas temporalmente24. Los pacientes con demencia (EA y demencia vascular) presentan diferencias respecto de aquellos con deterioro cognitivo no asociado a demencia (depresión y DCL), sólo significativas en la circunvolución cingular posterior. Los distintos cocientes valorados muestran un mayor contenido de mI y Co y una menor proporción de NAA en el grupo de la demencia. Merece reseñar que el uso de NAA/mI16, que es una combinación de las relaciones NAA/Cr y mI/Cr, da la mayor sensibilidad en la discriminación de pacientes con EA de otros sujetos de nuestra serie con deterioro cognitivo. Además, este cociente de metabolitos es muy útil para diferenciar EA de los controles normales16,21. El análisis de las diferencias espectroscópicas entre los dos tipos de demencias más comunes asociada con el deterioro cognitivo, EA y demencia vascular, ha demostrado que es posible diferenciarlas de forma estadísticamente significativa empleando los cocientes mI/Cr, NAA/mI y Co/Cr obtenidos en la circunvolución cingular posterior. Sin embargo, en el lóbulo temporal derecho el cociente Co/Cr no da ninguna diferencia significativa (ni a TE corto ni medio). Estas observaciones metabólicas son coherentes con los datos publicados acerca de los cocientes de Co en el lóbulo temporal y la circunvolución cingular posterior, con distintos perfiles metabólicos2,13. Esto indica un aumento global de los valores Co en esta localización para las demencias, pero que no ayudan a su diagnóstico diferencial con otras entidades ni entre ellas. La diferencia significativa entre los cocientes mI/Cr y NAA/Cr en la circunvolución cingular posterior a TE corto pue-
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de distinguir entre pacientes con EA, por un lado, y aquellos con depresión y deterioro cognitivo por otro. La depresión está asociada con la atrofia del hipocampo y el descenso de NAA, Cr y Co, pero no se han observado cambios en la concentración de mI25. Estudios de 1H ERM han observado un aumento en los cocientes Co/Cr y Co/NAA en pacientes con alteraciones anímicas comparados con sujetos control26. Estos cambios no se han observado en las 4 formas clínicas de nuestro estudio, debido probablemente a la disminución común de los niveles de NAA en todas estas patologías27. El cociente Co/Cr no permitió diferenciar entre depresión y DCL, que probablemente está asociada a la comorbilidad de ambas enfermedades7. Se ha observado en los pacientes con subtipo DCL amnésico que hasta la mitad de ellos desarrollan demencia en un período de 5 años28. Por esta razón, un claro objetivo sanitario debería ser encontrar los marcadores biológicos que permitieran seleccionar entre la población con DCL los casos preclínicos de EA y los de otras demencias1,23. En este sentido, para diferenciar EA y DCL se ha encontrado en nuestra serie que la relación mI/Cr presenta unas diferencias estadísticamente significativas. Aunque en un estudio previo el cociente NAA/Cr permitió una mayor capacidad discriminatoria entre EA y DCL16, estos resultados no se han replicado en nuestro trabajo, donde se han constatado unos valores menores de NAA/Cr en los sujetos con EA, pero sin alcanzar diferencia estadística. Finalmente, en la comparación global de las 4 formas clínicas asociadas con el deterioro cognitivo, sólo los cocientes mI/Cr y NAA/mI fueron estadísticamente diferentes en la circunvolución cingular posterior con un mayor mI/Cr y menor NAA/mI en la EA (tabla 2). En el único estudio publicado en el que se comparaba espectroscopia, morfometría por RM y difusión, el parámetro aislado que mostró una mayor sensibilidad, con el 67%, fue el NAA/Cr21. Cuando se trataba de conseguir una alta especificidad (> 85%) las combinaciones de morfometría y 1H ERM fueron los mejores predictores, indicando que las medidas de RM que mejor diagnostican van cambiando con el curso de la enfermedad. Así, para distinguir la EA tanto del DCL como del envejecimiento normal sería mejor la ERM. Sin embargo, en una primera fase, la distinción entre normal y DCL estaría mejor lograda con la morfometría del hipocampo21. Nuestros datos reflejan que la combinación de imagen por RM y 1H ERM proporciona la mayor capacidad diagnóstica, con un aumento de la sensibilidad a un nivel constante de especificidad (fig. 5). Hemos obtenido menores valores de sensibilidad y especificidad respecto a otros trabajos con clasificación visual12. Esto se debe a que nuestro estudio no diferenciaba sanos frente a EA, sino que comprendía las 4 clases de deterioro cognitivo más frecuentes15. A pesar de los problemas generales que presenta la definición del deterioro cognitivo29 y el pequeño grupo de pacientes con demencia vascular y DCL en nuestro estudio, se ha podido demostrar la presencia de claras diferencias significativas en los metabolitos analizados. Otra de las limitaciones del presente trabajo es el pequeño tamaño muestral, y que la propia definición de demencia de Alzheimer y vascular es heterogénea desde el punto de vista clínico17,29. Las diferencias metabólicas de 1H ERM en pacientes con deterioro cognitivo son útiles para diferenciar EA, demencia vascular, DCL y depresión. De gran importancia es la constatación del mayor valor combinado de las dos técnicas de RM, siendo el diagnóstico global más discriminatorio que el obtenido con la imagen aislada.
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Por todo esto, el análisis del deterioro cognitivo de causa no establecida debe siempre complementarse con los estudios de RM de imagen y de espectroscopia, ya que la imagen observa otras lesiones cerebrales que ayudan al diagnóstico de la demencia. AGRADECIMIENTOS Este trabajo se ha realizado con el apoyo de una beca de la Sociedad Española de Radiología Médica y el soporte de la red temática española IM3 del Instituto de Salud Carlos III (G03/185). Es de agradecer también la contribución de los doctores Gil Rodrigo, Pallardó, Masbout, Valero, Latorre, LópezTrigo, Yayá, Laínez y Cervelló en la selección de pacientes y recogida de los datos clínicos. A todo el personal de Resonancia Magnética. BIBLIOGRAFÍA 1. Martínez-Bisbal MC, Arana E, Martí-Bonmatí L, Molla E, Celda B. Cognitive impairment: classification by 1H magnetic resonance spectroscopy. Eur J Neurol. 2004;11:187-93. 2. Capizzano AA, Schuff N, Amend DL, Tanabe JL, Norman D, Maudsley AA, et al. Subcortical ischemic Vascular Dementia: assessment with quantitative MR Imaging and 1H MR Spectroscopy. AJNR. 2000;21:621-30. 3. Kantarci K, Jack CR, Xu YC, Campeau NG, O´Brien PC, Smith GE, et al. Regional metabolic patterns in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. A 1HMRS study. Neurology. 2000;55:210-7. 4. Chantal S, Labelle M, Bouchard RW, Braun CMJ, Boulanger Y. Correlation of regional proton magnetic resonance spectroscopic metabolic changes with cognitive deficits in mild Alzheimer Disease. Arch Neurol. 2002;59:955-62. 5. Burns A, Zaudig M. Mild cognitive impairment in older people. Lancet. 2002;360:1963-5. 6. Evans M, Mottram P. Diagnosis of depression in elderly patients. Adv Psychiatr Trends. 2000;6:49-56. 7. Reischies F, Neu P. Comorbidty of mild cognitive disorder and depression- a neuropsychological analysis. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2000;250:186-93. 8. Murata T, Kimura H, Omori M, Kado H, Kosaka H, Iidaka T, et al. MRI white matter hyperintensities, 1H-MR spectroscopy and cognitive function in geriatric depression: a comparison of early- and lateonset cases. Int J Geriatr Psychiatry. 2001;16:1129-35. 9. Castillo M, Kwock L. Clinical applications of proton magnetic resonance spectroscopy in the evaluation of common intracranial tumors. Top Magn Reson Imaging. 1999;10:104-13. 10. Casanova B, Martínez-Bisbal MC, Valero C, Celda B, Martí-Bonmatí L, Pascual A, et al. Evidence of Wallerian degeneration in normal appearing white matter in the early stages of relapsing-remitting multiple sclerosis. A 1H MRS study. J Neurol. 2003;250:22-8. 11. Pfefferbaum A, Adalsteinsson E, Spielman D, Sullivan EV, Lim KO. In vivo brain concentrations of N-acetyl compounds, creatine, and choline in Alzheimer disease. Arch Gen Psychiatry. 1999;56:185-92. 12. Jessen F, Block W, Traber F, Keller E, Flacke S, Papassotiropoulos A, et al. Proton MR spectroscopy detects a relative decrease of Nacetylaspartate in the medial temporal lobe of patients with AD. Neurology. 2000;55:684-8. 13. Valenzuela MJ, Sachdev P. Magnetic resonance spectroscopy in AD. Neurology. 2001;56:592-8.
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Declaración de conflicto de intereses. Declaramos no tener ningún conflicto de intereses.
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