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Med Clin (Barc). 2011;137(4):157–160
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Original breve
Asociacio´n entre la carga herpe´tica y la enfermedad isque´mica cro´nica del corazo´n: estudio de casos y controles Jesu´s Esteban-Herna´ndez *, Jesu´s San Roma´n Montero, Ruth Gil, Marı´a Anego´n y A´ngel Gil Departamento de Medicina Preventiva, Salud Pu´blica e Inmunologı´a y Microbiologı´a me´dicas, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Rey Juan Carlos, Alcorco´n, Madrid, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 26 de mayo de 2010 Aceptado el 21 de septiembre de 2010 On-line el 31 de diciembre de 2010
Fundamento y objetivo: Estudios previos plantean una verosı´mil asociacio´n entre la carga herpe´tica y la cardiopatı´a isque´mica. El objetivo es analizar esta hipo´tesis en un contexto seroepidemiolo´gico espan˜ol. Pacientes y me´todo: Estudio de casos y controles emparejados por edad y sexo (1:1) que incluyo´ a pacientes con enfermedad isque´mica cro´nica del corazo´n y controles sanos. Se definio´ carga herpe´tica como el nu´mero total de virus herpes para los que el sujeto fue seropositivo (IgG), considerando los virus Epstein-Barr, citomegalovirus, varicela-zo´ster, herpes simple tipo 1 y tipo 2. Resultados: El 90,7% de los casos y el 70,7% de los controles (p = 0,002) fueron seropositivos para 4 o ma´s virus herpes (alta carga herpe´tica). Dentro del grupo control, los sujetos con hipercolesterolemia tuvieron mayor proporcio´n de alta carga (88,5% frente a 61,2%, p = 0,02). La alta carga herpe´tica se asocio´ a la enfermedad tras ajustar por diabetes, tabaco, hipertensio´n, y nivel educativo (odds ratio [OR] 4,5, intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 1,23-16,53), pero no al incluir la hipercolesterolemia en el modelo (OR 2,2, IC 95% 0,45-10,62). Conclusio´n: La asociacio´n es independiente de la mayorı´a, pero no de todos los factores de riesgo cardiovascular cla´sicos. ß 2010 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Infeccio´n herpe´tica Isquemia cardı´aca Estudio de casos y controles Factores de riesgo Estudio seroepidemiolo´gico
Association between herpetic burden and chronic ischemic heart disease: Matched case-control study A B S T R A C T
Keywords: Herpesviridae infections Myocardial ischemia Case-control studies Risk factors Seroepidemiologic Studies
Background and objectives: Previous studies showed a plausible association between herpetic burden and ischemic heart disease. Our aim is to test this hypothesis in an spanish seroepidemiological context. Patients and methods: Sex and age matched case-control study (1:1) including patients with chronic ischemic heart disease and healthy controls. Herpetic burden was defined as the aggregate number of antibody seropositivities (IgG) for Epstein Barr Virus, cytomegalovirus, varicella zoster virus, Herpes simplex type 1 and type 2. Results: We found that 90.7% of cases and 70,7% of controles (P = .002), were seropositive to 4 or more herpesvirus (high herpetic burden). Within control group, hypercholesterolemic subjects had a higher proportion of high burden (88,5% vs. 61,2%, P = .02). High herpetic burden was associated with ischemic heart disease, even after adjusting for diabetes, smoking, hypertension and literacy level, (OR: 4,5 [1,2316,53]), but not when hypercholesterolemia was included in the model (OR 2,2 [0,45-10,62]). Conclusion: The hypothesized relationship is independent from most but not all classical cardiovascular risk factors. ˜ a, S.L. All rights reserved. ß 2010 Elsevier Espan
Introduccio´n Existen evidencias de que la ‘‘carga infecciosa’’, el nu´mero de agentes infecciosos a los que un sujeto ha estado expuesto, se
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico:
[email protected] (J. Esteban-Herna´ndez).
asocia a un mayor riesgo cardiovascular1,2. Basa´ndose en la serologı´a, se han usado diferentes combinaciones de pato´genos (virus y/o bacterias) para definir la carga infecciosa con resultados contradictorios3,4. Estudios prospectivos realizados en el norte de Europa y Norteame´rica apoyan dicha hipo´tesis5-7 y sostienen que el riesgo depende fundamentalmente de los virus herpes (‘‘carga herpe´tica’’) y es independiente de los factores cla´sicos y de la proteı´na C reactiva5,6.
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2010 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2010.09.029
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J. Esteban-Herna´ndez et al / Med Clin (Barc). 2011;137(4):157–160
˜ a, aunque hay estudios previos que analizan la relacio´n En Espan entre Chlamydophila pneumoniae y la enfermedad coronaria8,9, el papel de la carga herpe´tica en el desarrollo de eventos cardiovasculares so´lo ha sido estudiado en receptores de trasplante renal10. Los pacientes que antes del trasplante eran seropositivos para ma´s de cuatro de los herpesvirus considerados, tenı´an mayor ˜ o posriesgo de eventos cardiovasculares durante el primer an trasplante. Sin embargo, dado el estado de inmunocompromiso de este tipo de pacientes, esta relacio´n no es directamente extrapolable a sujetos inmunocompetentes. Nuestro objetivo es analizar si existe asociacio´n entre carga herpe´tica y enfermedad isque´mica cro´nica del corazo´n en nuestro contexto seroepidemiolo´gico. Sujetos, materiales y me´todos Disen˜o, participantes y me´todos de recogida de datos Estudio de casos y controles emparejados por edad y sexo (1:1) realizado en el Centro de Salud Pintores de Parla entre octubre de 2000 y marzo de 2002. El emparejamiento se realizo´ a partir de los sujetos reclutados para un estudio no emparejado (1:2) que analizaba la relacio´n entre la hiperhomocisteinemia y la enfermedad isque´mica cro´nica cardı´aca (EICC)11. Se seleccionaron casos ˜ os, que prevalentes de EICC, mujeres y varones de entre 45 y 75 an acudieron a consulta para control perio´dico. El grupo control estaba formado por personas sin antecedentes de enfermedad cardiovascular que acudieron a atencio´n primaria por otras razones. El reclutamiento de ambos grupos fue simulta´neo. Para el presente estudio se emparejaron por edad y sexo 75 casos y sus respectivos controles (70% de los casos del estudio original). La informacio´n clı´nica se obtuvo a partir de la historia clı´nica informatizada y se completo´ mediante entrevista clı´nica en la que se confirmo´ el diagno´stico a partir de los informes clı´nicos aportados por el paciente. Cuando no se pudo confirmar el diagno´stico, el paciente no fue incluido en el estudio. Se excluyeron los sujetos con insuficiencia renal, enfermedad neopla´sica o en tratamiento con citoto´xicos y cirugı´a mayor en los u´ltimos 3 meses. Se consideraron fumadores aquellos sujetos que fumasen actualmente o hubiesen fumado alguna vez antes del primer evento (fumador actual/exfumador); hipertensos aquellos con cifras de presio´n arterial sisto´lica (PAS) 140 mm Hg y/o presio´n arterial diasto´lica (PAD) 90 mmHg, o en tratamiento farmacolo´gico de la misma; diabe´ticos a aquellos sujetos con cifras glucemia basal en ayunas superiores a 126 mg/dl o previamente diagnosticados y en tratamiento para la misma; e hipercolesterole´micos aquellos con valores de colesterol total 240 mg/dl o en tratamiento hipolipemiante. Se registro´ el nivel educativo ma´s alto ˜ anza primaria, alcanzado entre los siguientes: sin estudios, ensen ˜ anza secundaria y estudios universitarios. ensen Los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito y el estudio fue aprobado por el Comite´ E´tico de Investigacio´n Clı´nica del Hospital de Getafe. Determinaciones de laboratorio Las muestras de sangre se recogieron tras ayuno nocturno en tubo seco para separar suero mediante centrifugacio´n a 1.500 g durante 15 minutos. Los sueros se almacenaron a -20 8C hasta la realizacio´n de las determinaciones. Se determinaron anticuerpos IgG frente al virus de Epstein-Barr (Enzygnost1 Anti EBV/IgG, Marburg, Alemania), citomegalovirus (Enzygnost1 Anti CMV/IgG, Marburg, Alemania), virus varicela-zo´ster (Enzygnost1 Anti VZV/ IgG, Marburg, Alemania) y anticuerpos IgG especı´ficos frente a virus herpes simple (VHS) tipo I y tipo II (bioelisa HSV-1 IgG ˜ a). y bioelisa HSV-2 IgG, Biokit laboratories, Barcelona, Espan Se consideraron seropositivas aquellas muestras con tı´tulos
superiores al control positivo del kit. La ‘‘carga herpe´tica’’ se definio´ como el total de herpesvirus frente a los que cada sujeto era seropositivo. Ana´lisis estadı´stico Las variables cualitativas se representaron mediante sus ˜o frecuencias absolutas y porcentajes. Al tratarse de un disen emparejado, la comparacio´n de proporciones entre grupos se realizo´ mediante el test de McNemar, obteniendo la significacio´n bilateral por me´todos exactos12. La comparacio´n de proporcio´n de carga herpe´tica, tras estratificar por cada factor de riesgo cla´sico dentro de cada grupo, se realizo´ mediante el test exacto de Fisher bilateral. El ana´lisis multivariante se realizo´ mediante regresio´n logı´stica condicional. Los odds ratios (OR) se expresaron son su correspondiente intervalo de confianza del 95% (IC 95%). Para el ana´lisis de los datos se utlilizo´ Stata/SE 8.0 para Windows (Stata Corporation College Station, Texas, EE.UU.). ˜ o muestral vino impuesto por los casos emparejables. El taman Utilizando el estimador de asociacio´n ajustado de menor magnitud encontrado en estudios previos sobre carga herpe´tica y cardiopatı´a isque´mica5,13, con 75 pares dispondrı´amos de una potencia del 72% para detectar un OR de 2,4, con un riesgo alfa del 5%. Esta estimacio´n se realizo´ con el programa EPIDAT 3.114.
Resultados La tabla 1 recoge las caracterı´sticas sociodemogra´ficas y clı´nicas principales, ası´ como la seroprevalencia para cada herpesvirus analizado. La proporcio´n de hipertensos fue similar, mientras que la proporcio´n de sujetos hipercolesterole´micos, fumadores actuales/exfumadores y diabe´ticos fue significativamente mayor en el grupo de los casos. No se observaron diferencias en el nivel educativo. Tampoco se encontraron diferencias en la seroprevalencia para ninguno de los virus analizados. No hubo ningu´n control seropositivo para VHS-2, ni casos seronegativos para varicela-zo´ster. La carga herpe´tica se recodifico´ en menos de 4 seropositividades (baja carga), y 4 o ma´s (alta carga). El 90,7% de los Tabla 1 Caracterı´sticas de los sujetos por grupo p-valora
Casos EICC (n = 75)
Controles (n = 75)
55,9 (7,9) 58 (77,3)
55,9 (7,9) 58 (77,3)
Nivel educativo Analfabetismo ˜ anza Primaria Ensen ˜ anza secundaria Ensen
5 (6,7) 60 (80,0) 10 (13,3)
6 (8,0) 55 (73,3) 14 (18,7)
1,00 0,442 0,481
Factores de riesgo cardiovascular Hipercolesterolemia. Diabetes mellitus Fumador actual/ex-fumador Hipertensio´n
63 (84,0) 24 (32,0) 39 (52,7) 44(58,7)
26 11 26 38
(34,7) (14,7) (35,6) (50,7)
