Alteraciones del metabolismo hidrocarbonado en la acromegalia

Med Clin (Barc). 2013;141(10):442–446

www.elsevier.es/medicinaclinica

Nota clı´nica

Alteraciones del metabolismo hidrocarbonado en la acromegalia Betina Biagetti *, Gabriel Obiols, Silvia Valladares, Lorena Arnez, Bele´n Dalama y Jordi Mesa Servicio de Endocrinologı´a y Nutricio´n, Hospital Vall d’Hebron, Universidad Auto´noma de Barcelona, Barcelona, Espan˜a

´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO

R E S U M E N

Historia del artı´culo: Recibido el 24 de marzo de 2013 Aceptado el 23 de mayo de 2013 On-line el 6 de septiembre de 2013

Fundamento y objetivo: Hasta un 50% de los pacientes con acromegalia presentan alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado (AMHC). La evolucio´n natural de la enfermedad y las distintas alternativas terape´uticas impactan de forma diferente en esta predisposicio´n. El objetivo de este trabajo fue valorar la prevalencia, las caracterı´sticas de los pacientes y el efecto de los distintos tratamientos en la AMHC en los pacientes acromega´licos de nuestro centro. Pacientes y me´todo: Se realizo´ un estudio transversal que incluyo´ a 55 pacientes con acromegalia. Se analizaron: edad, sexo, ı´ndice de masa corporal (IMC), factor de crecimiento insulı´nico tipo 1 (IGF-1), ˜ o tumoral, tratamientos, y presencia de diabetes mellitus (DM) y grado de control metabo´lico taman inicial y tras las distintas alternativas terape´uticas. ˜ os Resultados: De los 55 pacientes estudiados, el 54% eran varones, con una edad media (DE) de 50 (17) an y un IMC de 27,9 (3,8) kg/m2. Las AMHC estaban presentes en el 50,9% (n = 28) (DM en el 24% y glucosa basal alterada en el 27%). Los pacientes con DM no presentaban diferencias en el IMC, la edad ni el IGF-1 inicial respecto a los que no tenı´an DM. Sin embargo, presentaban ma´s macroadenomas. En los pacientes diabe´ticos, la hemoglobina glucosilada (HbA1c) descendio´ despue´s de la cirugı´a de 7,6 a 6,7% y despue´s de los ana´logos de la somatostatina de 7,1 a 6,6%, pero solo con pegvisomant hemos observado una reduccio´n significativa de HbA1c: del 9,8 al 5,6% (p < 0,05). Es ma´s, solo pegvisomant ha permitido disminuir la intensidad del tratamiento hipoglucemiante. ˜o Conclusiones: La prevalencia de AMHC supera al 50% de los casos y se correlaciona con el taman tumoral. No hemos observado diferencias en el control gluce´mico en los pacientes tratados con las diferentes alternativas terape´uticas, excepto en el grupo que recibio´ pegvisomant, que logro´ una mejorı´a del mismo, junto con una reduccio´n del tratamiento hipoglucemiante. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. ß 2013 Elsevier Espan

Palabras clave: Acromegalia Complicaciones Epidemiologı´a Diabetes Ana´logos de la somatostatina Pegvisomant

Abnormalities of carbohydrate metabolism in acromegaly A B S T R A C T

Keywords: Acromegaly Complications Epidemiology Diabetes Somatostatin analogues Pegvisomant

Background and objective: Carbohydrate metabolism (CHM) is impaired in over 50% of acromegalic patients. Natural history of acromegaly and treatment modalities may impact in a different way on CHM. We assessed CHM alterations in acromegaly and their relationship with clinical features and treatment options. Patients and method: Retrospective study with 55 patients with acromegaly. Age, sex, body mass index (BMI), tumor size, insulin growth factor type 1 (IGF-1) levels and the presence of impaired fasting glucose (IFG) or diabetes mellitus (DM) were analyzed before and after surgery or medical treatment. Results: There were 30 men and 25 women. Mean age was 50  17 years and mean BMI was 27.9  3.8 Kg/ m2. Impaired CHM was found in 50.9% (n = 28) (DM in 27% and IFG in 24%). In diabetic patients, we found no differences in age, sex, BMI and IGF-1 levels between IFG/DM and patients without CHM impairment. However, IFG/DM patients had macroadenomas more commonly. In diabetic patients, glycosylated hemoglobin (HbA1c) decreased after surgery from 7.6 to 6.7% and after somatostatin analogues from 7.1 to 6.6%; in patients on pegvisomant we observed a significant reduction of HbA1c: from 9.8 to 5.6% (P < .005). Furthermore, only in the pegvisomant group, insulin and/or oral agents had to be lowered.

* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (B. Biagetti). ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.05.035

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Conclusions: Up to 50% of patients with active acromegaly have CHM impairment which correlates with tumor size. Only pegvisomant is associated with significant improvement in glycemic control and a reduction in hypoglycemic treatment. ˜ a, S.L. All rights reserved. ß 2013 Elsevier Espan

Introduccio´n La acromegalia es una enfermedad poco frecuente, con una ˜ o y una prevalencia de 60 casos/ incidencia de 4-5 casos/millo´n y an millo´n1,2. A pesar de ello, ocasiona unos elevados costes sanitarios3 porque se suele diagnosticar en pacientes relativamente jo´venes, ˜ os4, que requieren un con una edad media en torno a los 40-45 an seguimiento y, en la mayorı´a de los casos, tratamiento de elevado coste durante perı´odos de tiempo muy prolongados. Las alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado (AMHC) constituyen una de las complicaciones ma´s importantes de la acromegalia y pueden afectar hasta al 50% de los pacientes5–9, de manera que el 15-37% desarrolla una diabetes mellitus (DM) secundaria7–9 que va a ocasionar una mayor morbimortalidad a estos pacientes10. El desarrollo y evolucio´n de las AMHC depende de distintos factores, como el tiempo de evolucio´n de la acromegalia, la predisposicio´n a la DM de cada paciente y los tratamientos empleados para ambos procesos. En la acromegalia, el mecanismo primordial implicado en esta AMHC es la resistencia tanto hepa´tica como perife´rica a la insulina ocasionados por el aumento de la growth hormone (GH, «hormona del crecimiento»)8. En sujetos sanos la secrecio´n endo´gena de GH se estimula durante el ayuno, lo cual inhibe la secrecio´n de insulina; por lo tanto, la oxidacio´n de los lı´pidos se convierte en la vı´a preferente para la obtencio´n de energı´a que es promovida por la GH11, mientras que en los pacientes con acromegalia la GH permanece elevada en el perı´odo posprandial, con lo cual se mantiene la resistencia hepa´tica y perife´rica a la insulina y, como consecuencia de ello, se eleva la produccio´n endo´gena de glucosa y disminuye la captacio´n muscular que, en conjunto, comporta un aumento de glucosa se´rica. Los objetivos del tratamiento en la acromegalia son normalizar los valores de GH y del insulin growth factor type 1 (IGF-1, «factor de ˜ o tumoral crecimiento insulı´nico tipo 1»), controlar el taman evitando los efectos locales de compresio´n, reducir las manifestaciones clı´nicas, disminuir o prevenir las comorbilidades y evitar la mortalidad precoz12. Aunque la extirpacio´n del tumor productor de GH sigue siendo el tratamiento de eleccio´n, esta no es efectiva en la totalidad de los casos y se han desarrollado nuevas estrategias de tratamiento me´dico, ya sea como complemento del tratamiento quiru´rgico o como alternativa al mismo, que incluyen los agonistas dopamine´rgicos (AD), los ana´logos de la somatostatina de accio´n prolongada (AS) y el antagonista del receptor de GH, pegvisomant (PEG)13. Un adecuado control del exceso de GH e IGF-1 se asocia a una mejorı´a de la homeostasis de la glucosa. La cirugı´a, cuando es curativa, normaliza la GH y el IGF-1. Los AS son efectivos en el control de la acromegalia, aunque, colateralmente, deterioran la secrecio´n de insulina14, pero tambie´n inhiben la secrecio´n de glucago´n, por lo que el efecto metabo´lico final con el empleo de los AS es impredecible15–17. Con relacio´n al PEG, tanto en monoterapia como en tratamiento combinado, se ha comunicado una clara mejorı´a metabo´lica caracterizada por un descenso de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) y de la concentracio´n de insulina y/o glucosa en ayunas, que reflejan una disminucio´n de la resistencia a la insulina tanto hepa´tica como perife´rica18–22, siendo ma´s evidentes los beneficios en los casos con diabetes secundaria que requieren un tratamiento hipoglucemiante (HG) ma´s intenso20.

El objetivo de nuestro estudio es valorar la prevalencia, las caracterı´sticas de los pacientes y el efecto de los distintos tratamientos en las AMHC en los pacientes con acromegalia controlados en nuestro hospital. Pacientes y me´todo Se trata de un estudio retrospectivo, descriptivo y transversal. Se recogieron los datos de 58 pacientes acromega´licos atendidos en nuestro centro en el perı´odo comprendido desde 1994 hasta enero de 2012, de los que se han incluido en el estudio 55 por pe´rdida de seguimiento de 3 casos. La revisio´n de las historias clı´nicas se llevo´ a cabo cumpliendo la ley de proteccio´n de datos personales y de acuerdo con los principios e´ticos de la Declaracio´n de Helsinki y las guı´as de Buena Pra´ctica Clı´nica. En todos los casos se registraron la duracio´n y los tratamientos de la acromegalia, la presencia de AMHC, su evolucio´n y los tratamientos empleados. Las AMHC fueron establecidas siguiendo los criterios diagno´sticos de la Asociacio´n Americana de Diabetes23. Se considero´ DM cuando la HbA1c  6,5% o la glucemia basal  126 mg/dl, o mayor de 200 mg/dl tras una sobrecarga oral con 75 g de glucosa, o una glucemia al azar mayor de 200 mg/dl en un paciente sintoma´tico, todos confirmados por una segunda determinacio´n, excepto en el caso de sı´ntomas claros de hiperglucemia. La glucemia basal alterada se diagnostica cuando la glucemia plasma´tica en ayunas del paciente se encuentra entre 100-125 mg/dl. Los criterios seguidos para definir la curacio´n de la acromegalia fueron los de la Asociacio´n Americana de Endocrino´logos Clı´nicos de 201112: concentraciones de IGF-1 normales para la edad y el sexo y una GH inferior a 1 ng/dl durante la prueba de sobrecarga oral de 75 g de glucosa, sin tratamiento me´dico. La enfermedad se considero´ controlada cuando los pacientes bajo tratamiento me´dico mostraron valores normales de IGF-1 por edad y sexo. En todos los casos se determino´ la glucemia basal, la HbA1c, la GH y el IGF-1. La glucosa plasma´tica fue determinada por el me´todo de la glucosa oxidasa (analizador AU5400 [Beckman Coulter-Olympus], la HbA1c por el analizador HA-8160 Menarini Diagnostics [cromatografı´a lı´quida de alta eficacia), y la GH y el IGF-1 por quimioluminiscencia [Immulite1 2000, Siemens]). Tanto ˜ os, sin los aparatos como el me´todo han variado a lo largo de los an embargo, en cada etapa las muestras han sido determinadas por el mismo me´todo en cada momento. Ana´lisis estadı´stico Los datos se expresan como valores absolutos, porcentajes o mediana (desviacio´n esta´ndar). Las variables catego´ricas fueron analizadas mediante la prueba de la ji al cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Las diferencias entre variables continuas se evaluaron por un test no parame´trico (U de Mann-Whitney o Kruskal-Wallis). Los ana´lisis estadı´sticos se efectuaron usando el paquete informa´tico SPSS1. Resultados En la tabla 1 se exponen las caracterı´sticas clı´nicas, bioquı´micas y los tratamientos efectuados en su conjunto y separados en 3 grupos: 1) pacientes sin AMHC; 2) pacientes con glucemia basal alterada (GBA), y 3) pacientes con DM. La edad media (DE) en el

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Tabla 1 Caracterı´sticas basales de los pacientes acromega´licos con y sin alteraciones del metabolismo hidrocarbonado Total

Caracterı´sticas Nu´mero de casos (%) Sexo V/M (n) Edad (an˜os) IMC (kg/cm2) HbA1c (%) IGF-1 (ng/ml) Macroadenomas Microadenomas

55 30/25 50  17 27,9  3,8 6,95 843 34 (62%) 21 (38%)

Tratamiento Cirugı´a Radioterapia Farmacolo´gico Cabergolina Ana´logos de la somatostatina Pegvisomant

49 (88%) 26 (47%) 30 (54,5%) 12 (21,8%) 29 (52,7%) 9 (16,3)

Sin AMHC

AMHC

p

GBA

DM

27 (49%) 15/12 46,45  14 27,71  3,6 – 851 14 (52%) 13 (48%)

13 (24%) 7/6 54,9  18 28,3  3,9 5,9 798 10 (77%) 3 (23%)

15 (27%) 8/7 52  16 27,13  3,8 7,97 906 10 (67%) 5 (33%)

24 (88,8%) 13 (48,1%) 14 (51,8%) 8 (29,6%) 14 (51,9%) 3 (11,1%)

11 (84,6%) 5 (38%) 8 (61,5%) 3 (23,1) 7 (53,8%) 3 (23,1%)

14 (93,3%) 8 (53,3%) 8 (53,3%) 1 (0,07%) 8 (53,3%) 3 (20,0%)

ns ns ns < 0,001 ns < 0,05 < 0,05

AMHC: alteracio´n del metabolismo hidrocarbonado; DM: diabetes mellitus; GBA: glucemia basal alterada; HbA1c: hemoglobina glucosilada; IGF-1: factor de crecimiento insulı´nico tipo 1; IMC: ı´ndice de masa corporal; M: mujeres; ns: no significativo; V: varones. Resultados expresados en nu´mero de casos (%), o como media  desviacio´n esta´ndar. p valorada entre los pacientes sin AMHC y los pacientes con DM.

˜ os, momento del diagno´stico de todo el conjunto fue de 50 (17) an 30 varones y 25 mujeres, con un ı´ndice de masa corporal (IMC) medio de 27,9 (3,8) kg/m2. El 62% (n = 34) presentaron un macroadenoma, y el 38% (n = 21) un microadenoma. El 88% (n = 49) fue intervenido quiru´rgicamente. Seis pacientes no fueron sometidos a cirugı´a, 4 por alto riesgo quiru´rgico y 2 debido a la preferencia del paciente por el tratamiento me´dico. En el 47% (n = 26) se administro´ radioterapia y el 54,5% (n = 30) recibio´ tratamiento me´dico (AS en 29 casos, cabergolina en 12 y PEG en 9, a veces de forma combinada a criterio del me´dico responsable) tras la cirugı´a por persistencia de enfermedad, o como tratamiento primario en los 6 casos que no fueron intervenidos. En nuestra serie, la prevalencia de AMHC es del 50,9% (28 casos). Un 24% (13 casos) presentaron GBA y un 27% (15 casos) DM. En la comparacio´n por grupos, no se apreciaron diferencias en cuanto a sexo, edad o IMC. Tampoco el IGF-1 inicial fue una variable predictiva para el desarrollo de AMHC. Sin embargo, los pacientes con AMHC (GBA y DM) presentaron ma´s macroadenomas que el grupo sin AMHC (77 y 67 frente a 52%, respectivamente, p < 0,05). Al analizar el descenso del IGF-1 en el grupo de pacientes con DM en relacio´n con los distintos tratamientos para la acromegalia, se encontro´ que dicho descenso se daba tras AS o cirugı´a en el 44 y 52% de los casos, respectivamente, y en ma´s del 60% con PEG. En la tabla 2 se exponen los valores de IGF-1, glucemia y HbA1c, antes de iniciar tratamiento, en los pacientes con AMHC, subclasificados en 2 grupos: GBA y DM, y en relacio´n con el tratamiento recibido (solo cirugı´a, cirugı´a + AS, o solo PEG); en

˜adido la HbA1c a los el grupo de pacientes con DM tambie´n hemos an 6 meses de cada tratamiento para comparar. No hemos encontrado diferencias estadı´sticamente significativas en el IGF-1 final tras los diferentes tratamientos para la acromegalia, ni tampoco en la HbA1c final en el grupo de pacientes con DM, aunque sı´ hemos encontrado diferencias en el tipo e intensidad del tratamiento HG que requieren. Tal como se observa en la tabla 3, en la cual se exponen los cambios en la HbA1c en cada grupo de tratamiento (solo cirugı´a, cirugı´a + AS, o PEG), el grupo de pacientes que recibio´ u´nicamente cirugı´a mantuvo el mismo tratamiento HG tras la misma, en el grupo de pacientes al ˜adio´ AS la necesidad de tratamiento HG fue heteroge´nea que se le an (algunos pacientes redujeron el tratamiento, otros lo mantuvieron y ˜ adio´ otros lo aumentaron), y en el grupo de pacientes a los que se an PEG, a pesar de ser el grupo con peor control metabo´lico inicial (HbA1c 9,8%) y con altas dosis de insulina, todos los pacientes disminuyeron el tratamiento HG. En la figura 1 se exponen las modificaciones de los valores de HbA1c para cada paciente con DM, ası´ como el porcentaje que logra el objetivo de control gluce´mico (HbA1c < 7%) antes y despue´s de cada tipo de tratamiento (cirugı´a, AS y PEG). Discusio´n En nuestra serie, la AMHC es elevada ya que afecta a la mitad de nuestros pacientes con acromegalia. Asimismo, hemos observado que las diferentes opciones terape´uticas, cuando son efectivas en te´rminos de normalizacio´n

Tabla 2 Concentraciones de factor de crecimiento insulı´nico tipo 1, glucosa y hemoglobina glucosilada en pacientes con glucemia basal alterada y diabetes mellitus en relacio´n con el tratamiento recibido Tratamiento

Cirugı´a Cirugı´a + ana´logos de somatostatina Pegvisomant p

Glucemia basal alterada

Diabetes mellitus

n

IGF-1

GPA

HbA1c inicial

na

IGF-1

GPA

HbA1c inicial

HbA1c 6 meses

4 6

109 (67-183) 231 (172-279)

92 (77-106) 98 (75-118)

5,5 (5,1-6,4) 6,1 (5,7-6,2)

7 4

129 (126-129) 266 (86-379)

83 (83-132) 110 (81-176)

7,6 (6,7-8,5) 7,1 (6,7-7,4)

6,7 (6,2-6,8) 6,6 (5,7-8,5)

3

174 (75-279) ns

87 (83-92) ns

5,5 (5,4-6,1) ns

3

262 (246-337) ns

92 (81-124) ns

9,8 (8,9-10,5) < 0,05

5,6 (5,5-6,8) ns

GPA: glucemia plasma´tica en ayunas; HbA1c: hemoglobina glucosilada; IGF-1: factor de crecimiento insulı´nico tipo 1; ns: no significativo. El control gluce´mico de los pacientes diabe´ticos se valora comparando la HbA1c antes y a los 6 meses de iniciado cada tratamiento. Inicialmente el grupo de pacientes diabe´ticos tratados con pegvisomant presentaba un peor control gluce´mico. Estas diferencias desaparecieron despue´s del tratamiento. Los valores esta´n expresados en medianas e intervalos. a Se ha retirado del ana´lisis el paciente diabe´tico que no se opero´.

B. Biagetti et al / Med Clin (Barc). 2013;141(10):442–446 Tabla 3 Cambio en la hemoglobina glucosilada y en el tratamiento hipoglucemiante despue´s de 6 meses de las diferentes opciones terape´uticas empleadas para el tratamiento de la acromegalia, en el subgrupo de pacientes diabe´ticosa Antes del tratamiento Cirugı´a, n = 7 HbA1c (%) Tratamiento para la diabetes Solo dieta (n) Dieta + 1 HGO (n) Dieta + 2 HGO (n) Insulina (n) Insulina + HGO (n) Dosis insulina (U/kg/d) media Cirugı´a + AS, n = 4 HbA1c Tratamiento para la diabetes Solo dieta (n) Dieta + 1 HGO (n) Dieta + 2 HGO (n) Insulina (n) Insulina + HGO (n) Dosis insulina (U/kg/d) media Pegvisomant, n = 3 HbA1c Tratamiento para la diabetes Solo dieta Dieta + 1 HGO (n) Dieta + 2 HGO (n) Insulina (n) Insulina + HGO (n) Dosis insulina (U/kg/d) media

6 meses despue´s

7,6 (6,7-8,5)

6,7 (6,2-6,8)

2 3 2 0 0 0

4 2 1 0 0 0

7,1 (6,7-7,4)

6,6 (5,7-8,5)

0 2 2 0 0 0

0 2 1 0 1 0,19 (18 ui)

9,8 (8,9-10,5)

5,6 (5,5-6,8)

1

1 1

2

1

0,83 (68 ui)

0,19 (18 ui)

HbA1c: hemoglobina glucosilada; HGO: hipoglucemiantes orales. Los valores de HbA1c esta´n expresados como media (mı´nimo y ma´ximo). a Se ha retirado del ana´lisis el paciente diabe´tico que no se opero´.

de GH e IGF-1, disminuyen la HbA1c y, por tanto, mejoran el control metabo´lico de la DM. Sin embargo, con los AS esta mejora ha requerido un aumento del tratamiento HG, mientras que con PEG hemos conseguido una HbA1c ma´s baja, incluso con una reduccio´n de las dosis de insulina y/o HG orales. Sabemos que existe una importante interrelacio´n entre la GH y la regulacio´n del metabolismo de los hidratos de carbono. La GH tiene una accio´n antago´nica a la insulina y es fundamental en el perı´odo de ayuno. Su accio´n contrarreguladora nos facilita, mediante la lipo´lisis, un sustrato alternativo para generar energı´a, y es responsable de la resistencia a la insulina en este perı´odo11. En la acromegalia la GH persiste elevada tanto en el ayuno como en el perı´odo posprandial, por lo que se eleva el riesgo de presentar AMHC, el cual se correlaciona con la concentracio´n de GH, con una

A 12

B

Cirugía

mayor edad, historia familiar de diabetes y con una larga duracio´n de la enfermedad. La prevalencia de la DM en la acromegalia es variable segu´n las distintas series, que han comunicado rangos que van desde el 18 hasta el 37,6%7,9. En nuestra serie presentaron diabetes el 27% de los casos, algo ˜ ol de Acromegalia7, siendo las inferior al 37% del Registro Espan caracterı´sticas de los pacientes y las opciones terape´uticas utilizadas similares a las publicadas en otros estudios7,9,24. Al igual que Wass et al.25, no hemos apreciado diferencias en cuanto a las caracterı´sticas antropome´tricas entre el grupo de pacientes con o sin AMHC, contrariamente a lo comunicado en otros estudios9. Estas diferencias pueden ser explicadas por el bajo nu´mero de casos de algunos de ellos, incluido el nuestro, que disminuirı´a considerablemente su poder estadı´stico. El IGF-1 tampoco fue predictivo de AMHC, de forma ana´loga a lo observado por Fieffe et al.9. Sin embargo, hemos advertido una ˜ o tumoral, ya que en los asociacio´n entre las AMHC y el taman pacientes con AMHC hemos observado una mayor prevalencia de macroadenomas, tal como tambie´n ha sido descrito por Espinosade-los-Monteros et al.26. En relacio´n con el tratamiento de la acromegalia, como ya ˜ ado, la resistencia a la insulina, la intolerancia a la hemos resen glucosa y la DM secundaria a la acromegalia mejoran cuando este consigue un control de la enfermedad. Cla´sicamente es conocido que la extirpacio´n quiru´rgica del adenoma secretor de GH mejora tanto la tolerancia a la glucosa como la DM, pero hasta en el 60% de los casos, tras la cirugı´a persiste un aumento de la secrecio´n de GH e IGF-1, por lo que hay que recurrir a los fa´rmacos. En nuestro estudio, algo ma´s del 50% de los casos requirio´ tratamiento farmacolo´gico complementario. Todos estos pacientes, una vez controlada la acromegalia, lograron mejorar el control metabo´lico, aunque el nu´mero e intensidad de los fa´rmacos HG requeridos para alcanzar una HbA1c < 7% no fueron los mismos. Los pacientes con PEG disminuyeron en todos los casos la intensidad o retiraron el tratamiento HG. El ideal terape´utico para el paciente con acromegalia serı´a el que cumpliera con 2 objetivos: altamente efectivo en la curacio´n de la enfermedad y que revirtiera o mejorara las comorbilidades, en este caso las AMHC. Los AS han demostrado que pueden producir efectos variables sobre la tolerancia a la glucosa, derivados de sus diferentes acciones. Producen una supresio´n de la secrecio´n de insulina que puede inducir un aumento de la glucemia. Sin embargo, tambie´n inhiben la secrecio´n de glucago´n27, producen un enlentecimiento de la absorcio´n intestinal de los hidratos de carbono28, reducen el aclaramiento de insulina exo´gena29, mejoran la captacio´n de glucosa por el mu´sculo30 y frenan la GH, acciones que contribuyen a mejorar la glucemia. El predominio de un efecto u otro es el

12

C

Análogos somatostatina

12 Pegvisomant 11

10

10

10

9

9

9

HbA1C

8

HbA1C

11

11

HbA1C

445

8

8

7

7

7

6

6

6

5

5

5 Número de caso

Número de caso 4

2

6 10 13 16 17 19 20 26 30 46 46 55 57

Número de caso

4

4 2

6

10

13

16

20

57

6

10

13

Eje” Y” % de HbA1c. Eje “X” número de “caso” A: Post cirugía, B: post análogos de somatostatina y C post Pegvisomant Figura 1. Evolucio´n de la hemoglobina glucosilada en cada «caso», en los diferentes grupos de tratamiento. Eje Y: porcentaje de hemoglobina glucosilada (HbA1c). Eje X: nu´mero de caso. A: poscirugı´a. B: postana´logos de somatostatina. C: posegvisomant.

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responsable de la variabilidad del control gluce´mico, en respuesta a los AS. En nuestro estudio tambie´n existe una gran variabilidad de empleo de tratamiento HG en los pacientes con DM tras el inicio de AS. En estudios a largo plazo se han reflejado estos efectos contradictorios, desde una mejorı´a de la tolerancia a la glucosa hasta un empeoramiento de la misma. Baldelli et al.31 midieron, en 24 pacientes con acromegalia activa despue´s de cirugı´a, la sensibilidad a la glucosa mediante pinza eugluce´mica y sobrecarga oral de glucosa tras octreo´tido o lanreo´tido, y observaron a los 6 meses una disminucio´n de la secrecio´n de insulina. Sin embargo, la sensibilidad a la insulina mejoro´ y se normalizo´ tras ambos ˜ os de fa´rmacos. Asimismo, Ronchi et al.14 demuestran que tras 6 an tratamiento los pacientes con AS presentan un deterioro de la tolerancia a la glucosa comparados con los pacientes libres de enfermedad, aunque la sensibilidad a la insulina, estimada por glucosa e insulinemia basal y tras sobrecarga oral de glucosa, aumento´ en los pacientes en los que los AS normalizaron la GH. Entre los AD, la cabergolina es el que ha mostrado mayor efectividad en el control de la enfermedad, pero los estudios sobre su efecto en el metabolismo de la glucosa son limitados32. En nuestro estudio no hemos analizado los resultados de los AD, debido al escaso nu´mero de casos. El tratamiento con el antagonista del receptor de GH, PEG, controla eficazmente la acromegalia y aporta una mejorı´a, tanto de la tolerancia a la glucosa, como de la sensibilidad a la insulina18–22. En nuestro estudio, y a pesar de lo reducido de la muestra, observamos que es el tratamiento que ma´s desciende las concentraciones de IGF-1, seguido de la cirugı´a y los AS (62, 52 y 44% de descenso, respectivamente), lo que podrı´a explicar, en parte, los beneficios metabo´licos superiores con PEG, ya que todos los pacientes alcanzaron una HbA1c por debajo de 7%, y adema´s redujeron el tratamiento HG. Sin embargo, es lo´gico pensar que no es solo el valor de IGF-1 el responsable de la evolucio´n metabo´lica, sino que tambie´n hay que tener en cuenta el mecanismo de accio´n de cada tratamiento. En conclusio´n, los resultados de nuestro estudio relacionan la mejorı´a del control gluce´mico con el control de la acromegalia. ´ nicamente PEG permite, adema´s, la reduccio´n de la intensidad del U tratamiento HG. Podrı´a deducirse que, en los pacientes con DM, este serı´a el tratamiento me´dico de eleccio´n de la acromegalia no controlada tras la cirugı´a. El reducido nu´mero de casos de nuestra serie que fueron tratados con PEG no permite establecer una conclusio´n en este sentido, pero pensamos que serı´a de gran utilidad disponer de ma´s estudios prospectivos con el nu´mero suficiente de casos para valorar la utilidad de PEG en el tratamiento de la DM asociada a acromegalia activa. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses. Bibliografı´a 1. Holdaway IM, Rajasoorya C. Epidemiology of acromegaly. Pituitary. 1999;2: 29–41. 2. Daly AF, Rixhon M, Adam C, Dempegioti A, Tichomirowa MA, Beckers A. High prevalence of pituitary adenomas: A cross-sectional study in the province of Liege, Belgium. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4769–75. 3. Wilson LS, Shin JL, Ezzat S. Longitudinal assessment of economic burden and clinical outcomes in acromegaly. Endocr Pract. 2001;7:170–80. 4. Ezzat S, Forster MJ, Berchtold P, Redelmeier DA, Boerlin V, Harris AG. Acromegaly. Clinical and biochemical features in 500 patients. Medicine (Baltimore). 1994;73:233–40. 5. Kreze A, Kreze-Spirova E, Mikulecky M. Risk factors for glucose intolerance in active acromegaly. Braz J Med Biol Res. 2001;34:1429–33.

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